ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Введение.
Эпилепсия представляет собой хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными непровоцируемыми приступами нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных и психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов [1]. Сегодня в мире заболеваемость эпилепсией составляет 50-70 человек на 100 000, а распространенность 5-10 человек на 1000 населения [2]. В Российской Федерации распространенность эпилепсии составила 2,1-5,5 случаев на 1000 населения [6]. В связи с необходимостью, как правило, продолжительного, а порой и пожизненного приема противоэпилептических препаратов (ПЭП), которые в основном метаболизируются в печени, резко возрастает риск развития лекарственно индуцированных поражений печени (ЛИПП).
В практической деятельности неврологи-эпилептологи использую широкий спектр ПЭП: вальпроаты, карбамазепины, леветирацетамы, топираматы и другие. Но все же «золотым стандартом» в лечении эпилепсии являются препараты вальпроевой кислоты, которые считаются базисным ПЭП широкого спектра действия и могут использоваться при различных формах эпилепсии [4]. Все ПЭП вызывают широкий спектр нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ) со стороны различных органов и систем, наиболее часто встречаемые НЛЯ возникают со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, ожирение, гепатотоксичность и др., центральной нервной системы: атаксия, седация, тремор и др. Частота случаев токсического поражения печени, составляет меньше 1% на 20 000 пациентов [5].Тем не менее, вероятное число случаев токсического поражения печени среди пациентов, получающих вальпроат как часть комплексной политерапии, намного больше (1/600- 1/800) у детей до 2-летнего возраста [5].
Цель исследования: изучить гепатотоксичность противоэпилептических препаратов у пациентов с эпилепсией.
Критерии включения:
1. Пациенты с верифицированным диагнозом эпилепсии (различные клинические формы), принимающие на момент обследования противоэпилептические препараты.
2. Любого пола, возраста.
3. Жители г.Красноярск и Красноярского края. Критерии исключения:
1. Пациенты с не верифицированным диагнозом эпилепсия.
2. Заболевания печени: цирроз, острый и хронический гепатит, стеатогепатоз.
3. Заболевания почек: ХПН в терминальной стадии, стеноз почечных артерий, наличие единственной почки.
4. Жители других регионов страны. Материалы и методы.
Амбулаторные карты, индивидуальные карты комплексного обследования больных.Лабораторные: биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, ЩФ, общий и связанный билирубин, креатинин, мочевина). Фармакомониторинг (ТЛМ) противоэпилептических препаратов.Фармакогенетическое исследование полиморфизмов цитохрома Р450.Функциональные: Видео-ЭЭГ-мониторинг, УЗИ органов брюшной полости, УЗИ почек, ЭКГ или ХМ ЭКГ.При исследовании биохимических показателей учитывались диапазоны нормальных значений в зависимости от возрастных категорий: общий билирубин: взрослые и дети (кроме периода новорожденности) - до 19 мкмоль/л (билирубин прямой до 6,8 мкмоль/л), АЛТ: 5-40 ЕД/л., АСТ: 5-40 ЕД/л., щелочная фосфатаза: новорожденные < 420 ЕД/л; дети < 480 ЕД/л; взрослые < 150 ЕД [3].
Полученные результаты.
Набор пациентов осуществлялся на базе Неврологического центра эпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно – Ясенецкого Минздрава России.
Нами было проанализировано 166 амбулаторных карт пациентов, страдающих различными формами эпилепсии, находящихся на диспанесрном наблюдении невролога эпилептолога. Согласно критериям включения/исключения выбрано 104 пациента. Из них мужского пола - 54,8% (n=57),женского пола – 55,2% (n=47). Средний возраст у мужчин составил 19,7±13,9; женщин 30,1±15,4.
Распределение пациентов по полу и возрастным группам (Табл.1)                                                                                                                                                         Таблица 1

Из 104 больных монотерапию получали - 77,8% (n=81), политерапию- 22,2% (n=23). Среди пациентов получавших монотерапию в 65,4% (n=53) случаев были назначены препараты вальпроевой кислоты. Среди пациентов, находящихся на политерапии препараты вальпроевой кислоты получали - 73,9% (n=17). То есть, суммарно в качестве моно- и политерапии препараты вальпроевой кислоты били назначены более чем в 67% случаев.
При анализе данных лабораторных исследований выявлено, что у 12,5% (n=13) регистрировались характерные признаки гепатопатии. Данные пациенты были распределены на 3 группы по типу фармакотерапии (Табл.2).
                                                                                                                           Таблица 2

У пациентов группы А, находящихся на монотерапиивальпроатами (Табл. Депакин-хроно, гранулы Депакин-хроносфера, табл. Энкорат-хроно), результаты по УЗИ органов брюшной полости следующие: гепатомегалия, протоковые и диффузные изменения в печени, деформация желчного пузыря. У одного пациента из данной группы наблюдается увеличение концентрации печеночных ферментов более чем в 3 раза (АЛТ- 87 ЕД/л; АСТ-153 ЕД/л), что свидетельствует о гепатотоксичности. По результатам ТЛМ у одного пациента выявлен токсический уровень содержания вальпроевой кислоты в крови концентрация превышала терапевтический диапазон на 19 мкг/мл. По результатам фармакогенетическогоисследования данного пациента выявлено гетерозиготное носительство полиморфизма СYP2C9*3 цитохрома Р450 печени, что свидетельствует о замедленном метаболизме ряда препаратов (в том числе и вальпроевой кислоты) в печени. В дальнейшем пациенту была проведена коррекция терапии ПЭП с учетом выявленных особенностей. Пациент группы В, находящийся на дуотерапии препаратами вальпроевой кислоты и леветирацетама (гранулы Депакин-хроносфера и табл. Кеппра), по данным ТЛМ выявлен токсический уровень содержания вальпроевой кислоты в крови и составил - 135 мкг/мл при норме от 50 до 100 мкг/мл., также по данным УЗИ органов брюшной полости выявлена гепатоспленомегалия, а при проведении биохимического анализа крови зарегистрировано увеличение щелочной фосфатазы в 3 раза. У пациента группы С, находящегося на дуотерапии препаратами вальпроевой кислоты и топирамата (гранулы Депакин-хроносфера и табл. Топомакс), отмечено незначительное повышение уровня щелочной фосфатазы (132 ЕД/л). Следует отметить, что у 12 пациентов с клиническими признаками гепатопатии уровни печеночных ферментов АЛТ и АСТ при проведении биохимического анализа находились в пределах возрастных норм, что связано с систематическим проведением ТЛМ и коррекцией ПЭП с учетом полученных результатов.
Выводы.
Лечение пациентов, страдающих эпилепсией, требует длительного, а в большинстве случаев даже пожизненного приема ПЭП. Важным в успешном лечении эпилепсии является не только правильный выбор группы ПЭП, но и индивидуально подобранная эффективная доза. Для достижения терапевтической дозы ПЭП и минимизации риска возникновения НЛЯ следует учитывать клинические проявления НЛЯ, динамически контролировать ряд биохимических показателей (печеночные пробы), концентрацию ПЭП в крови (ТЛМ), а также генетические особенности пациента (фармакогенетическое исследование полиморфизмов Р450).

Список литературы

1. Авакян Г.Н. Современные аспекты лечения эпилепсии / Авакян Г.Н. // Актуальные вопросы неврологии. - 2005. - №4. - с.4-8.
2. Архипенко И.В. Эпидемиология эпилепсии / Архипенко И.В., Гуляев С.А., Могильницкая И.К. // PacificMedicalJournal. - 2005. - №1. - с. 94-96.
3. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. - Т.1 / под ред. В.В. Долгова, В.В. Меньшикова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - С. 178-179; С.181-182; С.191; С.196-198.
4. Новые возможности лечения эпилепсии у детей, подростков, взрослых и пожилых - депакинхроносфера (опыт применения в России) / Авакян Г.Н., Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю., Авакян Г.Г. // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2013. - Том 5. №3. - с. 41-48.
5. Побочные эффекты вальпроатов / Власов П.Н., Орехова Н.В., Антонюк М.В., Филатова Н.В.// Клиническая эпилептология. - 2009. - №1. - с.1-6.
6. Эпидемиология эпилепсии в Российской Федерации. Современная эпилептология / под ред. Е.И.Гусева. А.Б. Гехт, - М.:АПКИППРО, 2011. - с. 77-85.