23 февраля 2016г.
Дисфункция эндотелия (ДЭ)признана одним из основных механизмов развития и самой ранней стадией атеросклероза, лежащей в основе диабетических ангиопатий [15,12]. На клеточном уровне ДЭ характеризуется повреждением и усиленным апоптозом эндотелиальных клеток [6]. Показано, что в процессах восстановления эндотелия, противодействуя неблагоприятным повреждающим факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), важную роль играют циркулирующие эндотелиальные прогениторные клетки (ЭПК) [18], способные дифференцироваться в эндотелиоциты [9]. ЭПК характеризуются экспрессией поверхностных маркеров CD34, CD133, VEGF-R2 (рецептор 2 типа фактора роста сосудистого эндотелия) или KDR (рецептор домена киназы) [5]. Точный фенотип ЭПК, дифференцирующихся в эндотелиоциты, до сих пор не определен, в связи с чем, для идентификации ЭПК используют совместную экспрессию указанных маркеров в различных сочетаниях.
В зону сосудистого повреждения ЭПК поступают в результате сложного каскадного процесса, включающего мобилизацию, миграцию и встраивание ЭПК в участки повреждения. К факторам мобилизации ЭПК относятся VEGF (факторростасосудистогоэндотелия), SDF-1 (хемокин стромальный клеточный фактор-1), HIF-1α(фактор, индуцированный гипоксией-1α), эстрогены, эритропоэтин, эндотелиальная NO-синтаза, липопротеины высокой плотности [3,24]. При атеросклерозе иммунные клетки, расположенные внутри атеросклеротических поражений, посылают молекулярные сигналы, способствуя высвобождению ЭПК из мест их депонирования. В восстановлении повреждения сосудов участвуют также и активированные макрофаги, которые вырабатывая G-CSF(гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), способствуют выходу ЭПК в кровоток. В последующем происходит процесс перемещения ЭПК к тканям-мишеням, включающий адгезию ЭПК к эндотелиоцитам и трансмиграцию ЭПК к поврежденному эндотелиальному монослою [22]. Посредством селектинов (Р-selectin, E-selectin) и молекул клеточной адгезии (внутриклеточной молекулы адгезии – ICAM-1, сосудистой молекулы адгезии – VCAM-1) осуществляется связывание ЭПК с поврежденным эндотелием, адгезия и трансмиграция через эндотелиальный монослой, такие протеазы как катепсин, металлопротеиназа-9 способствуют деградации матрикса и инвазии ЭПК. Дифференцировка ЭПК в эндотелиоциты начинается еще в процессе перемещения к поврежденным тканям-мишеням.
В последнее время в литературе значительное внимание уделяется качественному и количественному составу циркулирующих ЭПК, который рассматривают как биомаркер (диагностический и прогностический) ССЗ [20]. Количество циркулирующих ЭПК отражает соотношение между процессами повреждения и восстановления сосудистой стенки. Известно, что некоторые механические факторы, такие как повышение напряжения сдвига на эндотелий способны повышать пролиферативный потенциал ЭПК [16,2]. Показано снижение количества ЭПК у пациентов с гиперхолестеринемией, артериальной гипертензией, сахарным диабетом (СД) [11], метаболическим синдромом [13]. При СД одним из важнейших патомеханизмов является ДЭ, в связи с чем, существенно снижаются функциональная способность ЭПК, а также возможность для их мобилизации. Экспериментально на модели СД выявлено нарушение мобилизации ЭПК из костного мозга [17]. Итальянскими исследователями продемонстрированоналичие положительной корреляции между количеством ЭПК и степенью тяжести диабетической васкулопатией у больных с СД 2типа [7]. Выделенные у больных СД2 ЭПК характеризуются снижением способности к пролиферации, адгезии и формированию сосудистых структур. При этом также было показано, что гипергликемия и повышенный уровень гликогемоглобина обратно коррелируют с количеством ЭПК [21]. В свою очередь, снижение количества и функциональной активности ЭПК при СД2способствует нарушению реэндотелизацииповрежденных сосудов с последующим развитием микро- макрососудистых осложнений СД [10]. Нарушение реэндотелизации обусловлено снижением биодоступности NO (оксида азота), что способствует прогрессированию эндотелиодеструкции.
Результаты клинического исследования популяции здоровых лиц и страдающих ССЗ показали, что снижение количества циркулирующих ЭПК является независимым предиктором прогрессирования атеросклероза [19]. Концентрация циркулирующих в периферической крови ЭПК тесно ассоциируется не только с тяжестью атеросклероза и ДЭ, но и с вероятностью возникновения неблагоприятных исходов. Установлена корреляция пониженного уровня ЭПК с повышенным риском возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта [4]. У пациентов с ИБС снижение количествациркулирующих ЭПКпредсказываетвозникновение сердечно- сосудистыхсобытий исмерти отсердечно-сосудистых причини можетпомочь выявитьпациентов с повышеннымсердечно-сосудистымриском [23].G.Fadiniс соавт. (2006), было показано, что снижение уровня ЭПК (CD34+/KDR+) является независимым предиктором раннего субклинического атеросклероза у137 здоровых лиц [8].
Нельзя не отметить, что факторы, снижающие риск ССЗ (такие как физические упражнения) повышают уровни циркулирующих ЭПКу пациентов с ССЗ [14].
Резюмируя выше сказанное, необходимо учитывать, чтоналичие факторов риска ССЗ ведет к подавлению количества, функциональной активности ЭПК и нарушению регуляции факторов мобилизации ЭПК. Принимая во внимание, что низкий уровень ЭПК является независимым предиктором заболеваемости и смертности от ССЗ, А.Семенова и соавт. (2012) выдвинули предположение о прямом влиянии регуляции количества и функций ЭПК на развитие и прогрессирование ССЗ [1]. Снижение функциональной активности ЭПК приводит к развитию и прогрессированию атеросклероза под действием факторов риска.
Таким образом, определение количественных и качественных характеристик циркулирующих ЭПК необходимо использовать с диагностической целью, для определения прогноза течения ССЗ.Вместе с тем остается открытым вопрос диагностического и прогностического значения уровня циркулирующих ЭПК различных субпопуляций, что предполагает необходимость проведения дальнейших исследований в данном направлении.
Список литературы
1. Семенова А.Е., Сергиенко И.В., Домбровский А.Л., Рвачева А.В. Роль эндотелиальных прогениторных клеток при атеросклерозе// Атеросклероз и дислипидемии. -2012.№3.- С.14-24.
2. Ankeny RF, Ankeny CJ, Nerem RM, Jo H. Maturing EPCs into endothelial cells: may the force be with the EPCs: focus on "Fluid shear stress induces differentiation of circulating phenotype endothelial progenitor cells" //Am J Physiol Cell Physiol.-2012. Vol. 303(6).-P.589-591
3. Caiado F, Dias S. Endothelial progenitor cells and integrins: adhesive needs//Fibrogenesis Tissue Repair.- 2012;5:4.
4. Chang HW, Leu S, Sun CK, Hang CL. et al. Level and value of circulating endothelial progenitor cells in patients with acute myocardial infarction undergoing primary coronary angioplasty: in vivo and in vitro studies//Transl Res.-2010. Vol.156(4).-P.251-263.
5. Du F, Zhou J, Gong R, Huang X, et al. Endothelial progenitor cells in atherosclerosis//Front Biosci (Landmark Ed).- 2012.Vol.17.-P.2327-49.
6. Durand E., Scoazec A., Lafont A. et al. In vivo induction of endothelial apoptosis leads to vessel thrombosis and endothelial denudation // Circulation. -2004. -109. - P. 2503-2506.
7. Fadini GP, Sartore S, Albiero M, Baesso I, et al. Number and function of endothelial progenitor cells as a marker of severity for diabetic vasculopathy//Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2006.Vol.26(9).-P.2140-6.
8. Fadini GP, Coracina A, Baesso I, Agostini C, et al. Peripheral blood CD34+KDR+ endothelial progenitor cells are determinants of subclinical atherosclerosis in a middle-aged general population//Stroke.- 2006. Vol.37(9).-P.2277- 2282.
9. Fadini GP, Maruyama S, Ozaki T, Taguchi A, et al.Circulating progenitor cell count for cardiovascular risk stratification: a pooled analysis// PLoS ONE. -2010. - Vol. 5. (7)- P. e11488.
10. Fadini GP, Avogaro A. It is all in the blood: the multifaceted contribution of circulating progenitor cells in diabetic complications //Exp Diabetes Res.- 2012;2012:742976.
11. Hill JM, Zalos G, Halcox JP, Schenke WH, at al. Circulatingendothelialprogenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk//N Engl J Med.-2003. Vol.348(7).-P.593-600.
12. Horio E., Kadomatsu T., Miyata K., Arai Y, et al. Role of Endothelial Cell-Derived Angptl2 in Vascular Inflammation Leading to Endothelial Dysfunction and Atherosclerosis Progression // Arterioscler Thromb Vasc Biol.- 2014.Vol. 34(4).-P.790-800.
13. Jialal I, Devaraj S, Singh U, Huet BA. Decreasednumber and impairedfunctionality of endothelial progenitor cells in subjects with metabolicsyndrome: implications for increasedcardiovascularrisk //Atherosclerosis.-2010. Vol. 211(1).-P. 297-302.
14. Koutroumpi M, Dimopoulos S, Psarra K, Kyprianou T, Nanas S. Circulating endothelial and progenitor cells: Evidence from acute and long-term exercise effects//World J Cardiol.- 2012. Vol.4(12).-P.312-326.
15. Mudau M, Genis A, Lochner A, Strijdom H. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis //Cardivacular Journal of Africa.-2012. Vol.23.(4).- P.222-231.
16. Obi S, Masuda H, Shizuno T, Sato A, et al. Fluid shear stress induces differentiation of circulating phenotype endothelial progenitor cells. //Am J Physiol Cell Physiol.-2012.Vol.303(6).-P. 595-606.
17. Oikawa A, Spinetti G, Graiani G,Siragusa M,et al. Diabetes alters the bone marrow vascular niche and impairs the transendothelial trafficking of bone marrowderived progenitor cells // Circulation.- 2007;116:II_78.
18. Rabelink TJ, de Boer HC, van Zonneveld AJ. Endothelial activation and circulating markers of endothelial activation in kidney disease// Nat Rev Nephrol.- 2010.Vol.6.-P.404–414.
19. Schmidt-Lucke C, Rössig L, Fichtlscherer S, Vasa M, et al. Reduced number of circulating endothelial progenitor cells predicts future cardiovascular events: proof of concept for the clinical importance of endogenous vascular repair // Circulation.-2005.Vol.111.-P. 2981–2987.
20. Sen S, McDonald SP, Coates PT, Bonder CS. Endothelial progenitor cells: novel biomarker and promising cell therapy for cardiovascular disease//Clin Sci (Lond).- 2011.Vol.120.-P. 263-283.
21. Tepper O.M., Galiano R.D., Capla J.M. et al. Human endothelial progenitor cells from type 2 diabetes exhibit impaired proliferation, adhesion, and incorporation into vascular structures // Circulation.-2002.- 106.-P. 2781– 2786.
22. Vajkoczy P, Blum S, Lamparter M, Mailhammer R, et al. Multistep nature of microvascular recruitment of ex vivo-expanded embryonic endothelial progenitor cells during tumor angiogenesis//J Exp Med. -2003. Vol. 197(12).-P.1755-1765.
23. Werner N, Kosiol S, Schiegl T, Ahlers P, et al. Circulating endothelial progenitor cells and cardiovascular outcomes//N Engl J Med.-2005.-Vol.353(10).-P.999-1007.
24. Zhang Q, Yin H, Liu P, Zhang H, She M. Essential role of HDL on endothelial progenitor cell proliferation with PI3K/Akt/cyclin D1 as the signal pathway // Exp Biol Med (Maywood).- 2010. 235.-P.1082–1092.
