08 мая 2016г.
В настоящее время генеральной концепцией клинической и экспериментальной онкологии при лечении злокачественных опухолей является увеличение общей выживаемости и качество жизни больного. Поддерживающая терапия (ПТ) является основополагающим фактором в достижении этих целей. ПТ - это профилактика и лечение нежелательных явлений, возникающих в результате злокачественного заболевания или при проведении противоопухолевого лечения. Коррекция нежелательных явлений включает в себя восстановление физических и психологических функций на протяжении всего противоопухолевого лечения, а также в период реабилитации. Интенсивная реабилитация, профилактика рецидива заболевания, увеличение выживаемости и помощь пациентам в терминальной фазе – основные задачи проведения ПТ [4]. Международный интерес к проблеме ПТ привел к созданию в 1990 г. в Санкт-Галлене Международной ассоциации по поддерживающей терапии в онкологии «MASCC» и журнала «Journal of Supportive Care in Cancer». В работе ассоциации используется опыт не только онкологов, но и специалистов, работающих практически во всех областях медицины. В РФ поддерживающая терапия - важное направление в онкологии, которое развивается весьма активно. Российским обществом клинической онкологии созданы российские практические рекомендации по ПТ в онкологии. В 2015 г. Россия вошла в европейскую группу MASCC, а также в состав рабочей группы по поддерживающей терапии и паллиативной помощи общества химиотерапевтов (ESMO) [4; 6].
Основные методы современного противоопухолевого лечения, такие как операционное лечение, химиотерапия, лучевая терапия приводят к угнетению иммунных функций организма. Установлено, что полостная операция по удалению опухоли приводит к подавлению иммунной системы, что выражается в уменьшении количества лимфоцитов и NK - клеток [7; 8]. Угнетение "белого" ростка кроветворения при проведении противоопухолевой химиотерапии и лучевой терапии сопряжено с риском развития инфекционных осложнений, иммуносупрессией, несвоевременному восстановлению показателей крови, что задерживает начало очередного курса лечения и приводит к потере эффективности противоопухолевого лечения.
Метод Избирательной Хронофототерапии (ИХФТ) позволяет путем восстановления иммунного статуса значительно снизить побочные эффекты от стандартного противоопухолевого лечения. В методику входит применение фотодинамической терапии (ФДТ) в сочетании с биохронотерапией. ФДТ терапия включает в себя внутрикожное и внутривенное введение фотосенсибилизатора Хлорин е6 и лазеротерапию. Фотосенсибилизатор (ФС) хлорин Е6 относится к препаратам второго поколения, который проявляет фотодинамический эффект при взаимодействии со светом с длиной волны 660-665 нм. ФС полностью выводится из организма в течение нескольких дней, имеет коэффициент накопления в опухоли (1:10) и практически не обладает фототоксичностью. Лазеротерапия включает в себя использование излучения с длиной волны 662 нм, мощностью 2 Вт., которое проникает в ткани на глубину 20 мм (по нашим данным существенно глубже), что позволяет применять их для опухолей более глубоких локализаций. Лазер оснащен датчиками пульса и дыхания, установленные на теле пациента, что позволяет осуществлять биосинхронизацию лазерного воздействия только в фазах выдоха и диастолы (моменты уменьшения кровенаполнения ткани), что увеличивает глубину проникновения излучения [3; 1].
Иммунная реакция при ФДТ инициируется гибелью опухолевых клеток в результате апоптоза или некроза. Происходит захват опухолевого антигена незрелыми дендритными клетками. Этот процесс проходит тремя путями: фагоцитоз апоптозных клеток, захват фрагментов разрушившихся опухолевых клеток или представление антигена в комплексе с внеклеточным белком теплового шока 70 (hps70). HSP70 образует стабильные комплексы с цитоплазматическими антигенами опухолевых клеток, далее HSP70 связывается с рецепторами на поверхности дендритных клеток, что приводит к их активации и созреванию. Зрелые дендритные клетки мигрируют в лимфоузлы узлы, где представляют опухолевые антигены в комплексе с молекулами класса MHC I и II Т– лимфоцитам (CD8+ и CD4+). Лимфоциты Т-хелперы дифференцируются на Th1, Th2 и другие подклассы. Клетки Th1 посредством секреции различных факторов: IL-2, интерферона γ (IFNγ) и TNF определяют развитие клеточно-опосредованного иммунного ответа, который включает в себя активность CD8+, макрофагов и NK- клеток. Клетки Th2 посредством секреции IL–4, IL–5, IL–6, IL–10, IL–13 отвечают за гуморальный иммунный ответ. Другие подклассы Т–лимфоцитов (Th3, Tr1) секретируют IL–10, фактор роста опухоли β (TGF–β) и другие цитокины, отвечающие за силу иммунного ответа. Активированные CD4+ и CD8+ мигрируют из лимфоузлов к опухоли. Клетки CD8+ непосредственно уничтожают опухолевые клетки, CD4+ действуют опосредованно через другие клетки иммунной системы (NK - клетки и макрофаги). Также было показано, что под действием ФДТ увеличивается инфильтрация опухоли макрофагами. Макрофаги, выделенные из карциномы, пролеченной с помощью ФДТ, в 5 раз более эффективно уничтожали клетки опухоли, по сравнению с макрофагами, выделенными из интактной опухоли [2; 5].
В Центре Избирательной Хронотерапии, ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН проведен ряд исследований воздействия ИХФТ на иммунный статус у больных после стандартного противоопухолевого лечения (химиотерапия, лучевая терапия, хирургическое вмешательство). В представленное исследование было включено 44 больных злокачественными опухолями III-IV стадий: 25 рак молочной железы (РМЖ), 11 - рак толстой кишки (РК), 8 – рак предстательной железы (РПЖ). У всех больных до начала и в период лечения определяли состояние иммунной системы: маркеры Т, В и NK-клеточного звеньев иммунитета (CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56); уровень сывороточных иммуноглобулинов классов A, M, G; нейтрофильный фагоцитоз и ЦИК, а также маркеры активации лимфоцитов (CD38, CD54, CD71) и лимфоцитарного апоптоза (CD95). Вне зависимости от локализации опухоли у всех больных до применения ИХФТ обнаруживались схожие нарушения: угнетение Т и B лимфоцитов; повышенный уровень NK-клеток; низкий уровень экспрессии CD38, CD54, CD95 на активированных лимфоцитах, высокая экспрессия CD71, низкая концентрация IgG и высокий уровень ЦИК (особенно с высокой молекулярной массой). На фоне лечения практически у 100% больных было отмечено клиническое улучшение в виде повышения уровня Т-лимфоцитов за счет увеличения доли CD8+ клеток. Рост Т клеточной популяции лимфоцитов коррелировал с увеличением количества NK-клеток (особенно, несущих маркер CD56). При РК была зарегистрирована активация Т - клеточного иммунитета при одновременном угнетении В-звена. На фоне лечения у 60% больных отмечалось возрастание В-лимфоцитов, при этом уровень Т- лимфоцитов снижался до верхней границы физиологической нормы. Количество NK-клеток также увеличивалось. Кроме положительных изменений в основных звеньях клеточного иммунитета применение ИХФТ стимулировало экспрессию CD38 и CD54 на активированных лимфоцитах вне зависимости от локализации опухоли. Вместе с тем, была выявлена обратная корреляция между экспрессией (CD38, CD54) и CD71. Наиболее достоверные результаты были получены при РК и РПЖ, у данных больных происходило значительное увеличение уровня экспрессии CD38 и CD54, при этом экспрессия CD71 снижалась в 2-3 раза, практически приближаясь к физиологической норме. В результате лечения у 100% больных отмечалось значительное повышение концентрации IgG, однако, у больных РК и РПЖ одновременно возрастала концентрация сывороточного IgA, которая в 1,5-2 раза превышала физиологическую норму. У этих же больных, по-видимому, происходила активация системы фагоцитоза, о чем свидетельствовало трех-четырех кратное количественное увеличение НСТ - положительных нейтрофилов по отношению к физиологически нормальному уровню. На основании исследования можно судить об эффективности ИХФТ при воздействии на иммунный статус онкологических больных. Исходя из полученных данных, метод ИХФТ является эффективным методом поддерживающей терапии, т.к. относится к способам реабилитации онкологических больных после и во время химиотерапии, лучевой терапии, что приводит к увеличению общей выживаемости и качества жизни больного.
Список литературы
1. Борисов В.А. Особенности реабилитации онкологических больных сочетанием фотодинамической терапии и биохронотерапии. Доклад. Междисциплинарный конгресс по проблемам рака молочной железы, Берлин, май, 2006.
2. Васильев Н.Е., Сысоева Г.М., Даниленко Е.Д. Иммунологические аспекты фотодинамической терапии. Медицинская иммунология 2003, том 5, № 5-6, стр. 507-518.
3. Гельфонд М.Л. Фотодинамическая терапия в онкологии. Практическая онкология 2007, том. 8, № 4.
4. Давыдов М.И. Снеговой А.В. Поддерживающая терапия в онкологии. Газета Российского общества клинической онкологии. Выпуск 10-11 • 2015 г.
5. Кудинова Н.В., Березов. Т.Т. Фотодинамическая терапия опухолей: иммунологический аспект лечения.Российский биотерапевтический журнал 2010, том 9, № 1.
6. Моисеенко В.М. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO). Российское общество клинической онкологии 2015 г.
7. Cole W.H., Humphrey L. Need for immunologic stimulators during immunosuppression produced by major cancer surgery / Ann. Surg. 1985. vol. 202. p. 9–20.
8. Ng C.S. Thoracotomy is associated with significantly more profound suppression in lymphocytes and natural killer cells than video-assisted thoracic surgery following major lung resections for cancer / J. Invest. Surg. 2005. vol. 18. p. 81–85.
