Повышение качества, эффективности и безопасности лекарственных средств (ЛС) взаимосвязано с гармонизацией требований к ним [8]. Гармонизация требований фармакопейных стандартов к ЛС является неизбежным процессом в интегрированных условиях их обращения. Переход российских производителей ЛС на стандарты надлежащей производственной практики (GMP), проведение работы по гармонизации фармакопейных стандартов – это примеры деятельности в данном направлении. Так как глазные лекарственные формы (ЛФ) имеют значительные достоинства и преимущества, широкое применение в медицинской практике, актуальным является изучение и гармонизация отечественных фармакопейных требований с международными, а также с требованиями Надлежащей фармакопейной практики (GPhP) [4].

Требования фармакопейных статей (ФС) различных стран к качеству производимых глазных ЛФ в основном соответствуют рекомендациям и требованиям ВОЗ, но могут отличаться по предлагаемым методам испытаний, или по некоторым показателям. Поэтому является обоснованным проведение анализа имеющихся стандартов качества на глазные ЛФ, разработка новых стандартов с целью гармонизации требований к документации, к методикам, используемым при проведении испытаний, наименованию препаратов, содержанию разделов ФС, показателей качества, методов их определения, изложенных в отечественной фармакопее и в ведущих мировых фармакопеях.

Целью исследования является изучение современных требований к составлению и структуре нормативной документации  на глазные лекарственные формы, а также процесса гармонизации  с международными нормами.

Термин «гармонизация» означает: взаимное согласование, сведение в систему, координация, упорядочение, обеспечение взаимных процессов и интересов. По определению, данному в Соглашении Таможенного союза (ТС) и Единого экономического пространства (ЕЭП), гармонизация – это приведение национального законодательства Сторон в соответствие с требованиями права ТС и ЕЭП и международными требованиями в сфере обращения ЛС.

Обмен профессиональным опытом осуществляется в условиях многоязычной коммуникации. Так, большинство текстов в области стандартизации ЛС, таких как ведущие мировые фармакопеи (USP, Eur.Ph., BP, JP), документы ВОЗ, Европейского директората по качеству ЛС (EDQM), Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA), Европейского агентства ЛС, Конвенции по фармацевтическим инспекциям и др. издаются на английском языке [5]. При этом наблюдаются определенные сложности, связанные с употреблением специальных фармацевтических терминов, так как в русском языке может присутствовать параллельное использование нескольких терминов для обозначения одного и того же понятия, либо может использоваться недостаточно корректный перевод какого-либо термина. Иногда в тексте аббревиатуры не переводятся на русский язык, а сохраняются в английском написании, например, CRS (certified reference substance), а также CRM (табл. 1).

Таблица 1  

Применение нескольких терминов для обозначения одного понятия

Термин на английском языке	Термин на русском языке
Good Clinical Practice (и другие стандарты GXP)	Надлежащая клиническая практика
	Практика проведения клинических исследований
Active pharmaceutical ingredient	Действующее вещество
	Лекарственное вещество
	Активный фармацевтический ингредиент
Pharmaceutical Quality System (ICH Q10)	Фармацевтическая система качества
	Система фармацевтического качества
Risk Control (ICH Q9)	Регулирование риска
	Принятие решения по риску
	Контроль риска
Reference standard	Стандартный образец
	Эталонный материал
	Эталонный стандарт
	Референтный стандарт
Reference material	Стандартный образец
	Стандартный материал
	Референтный материал
	Эталонный материал
	Образец сравнения
Certified reference material	Сертифицированный стандартный материал (CRM)
	Стандартный образец материала (вещества)
	Аттестованный образец материала
	Аттестованный стандартный образец
Certificate of pharmaceutical product (CPP)	Сертификат фармацевтического продукта
	Паспорт лекарственного препарата
Drug label	Официальная информация о препарате
	Инструкция по применению
Generic drug	Дженерик
	Генерик
	Воспроизведенный препарат

 

Комиссия Европейской фармакопеи разработала списки стандартных терминов, которые доступны в электронном виде по подписке на официальном сайте EDQM [9]. В базе данных стандартные термины разделены на пять категорий:

•                  лекарственные формы – например, капли глазные (Eye drops);

•                  краткие термины (понятные пациенту) – используются при маркировке ЛС;

•                  пути и способы введения ЛС в организм – например, таблетка для имплантации (Implantation tablet);

•                  контейнеры, укупорочные элементы и устройства для введения ЛС в организм;

•                  комбинированные термины – например, капли ушные/глазные, раствор (Ear/eye/drops, solution); или раствор для инъекций в предварительно заполненных шприцах (Solution for injection in pre-filled syringe).

В настоящее время проводится формирование единой системы обеспечения качества ЛС на территории стран, входящих в Евразийский экономический союз (ЕАЭС), так как с 1 января 2016 года начал действовать единый рынок ЛС и медицинских изделий. Гарантом сохранения на фармацевтическом рынке любого государства качественных ЛС является соблюдение стандартов государственной фармакопеи (ГФ). Объединение фармацевтических рынков стран невозможно без гармонизации надлежащих фармацевтических практик (GхP), национальных фармакопей и фармакопейных стандартов, создания общей фармакопеи ЕАЭС, в связи с этим разработана Концепция гармонизации фармакопей государств-членов ЕАЭС [6].

В странах, входящих в состав ЕАЭС, продолжается работа над гармонизацией и переизданием национальных фармакопей. Так, в РФ в 2015 году была представлена ГФ XIII-издания в 3-х томах, в которые вошло 179 частных ФС, а также 229 общих фармакопейных статей (ОФС), из которых 21 на ЛФ [3]. В Республике Беларусь I издание фармакопеи, состоящее из 3 томов (2007-2009 гг.), включает 297 ОФС и 601 ФС, и в 2013 году вышел первый том второго издания фармакопеи. Республика Казахстан проводит работу по выпуску новых томов второго издания фармакопеи с 2015 года, I издание в 3-х томах (1 и 2 том от 2008 года, 3 том – 2014 года выпуска) содержит 305 ОФС и 646 частных статей.

С 2017 года приступил к работе Фармакопейный комитет ЕАЭС, в который вошли представители РФ, Республик Армении, Беларуси, Казахстана и Кыргызской Республики. На первом этапе предполагается разработка гармонизированных ОФС фармакопеи ЕАЭС, на втором – разработка частных ФС на субстанции и препараты. Организация подготовки издания Фармакопеи Союза и последующего её обновления обеспечивается Евразийской экономической комиссией.

В рамках гармонизации в качестве основных фармакопей признаются Европейская фармакопея (Eur.Ph.), Британская фармакопея (ВР), Фармакопея США (USP). В качестве основной фармакопеи первого уровня Фармакопея Союза признает Европейскую фармакопею, так как Республики Беларусь и Казахстан провели гармонизацию национальных фармакопей в соответствии с Европейской фармакопеей, а также в фармакопее Республики Армении использованы монографии Eur.Ph. в полном объёме.

На этапе работы над изданием фармакопеи актуальным представляется обратить особое мнение на требования к качеству к таким важным для каждого человека препаратам, как глазные ЛФ. Глазные ЛФ составляют 2,1% от общего числа зарегистрированных в РФ лекарственных препаратов [2]. Предложены различные классификации глазных ЛФ: по способу применения, по типу дисперсной системы и агрегатному состоянию [1].

Основными видами глазных ЛФ являются глазные капли, мази и гели глазные. На глазные препараты отечественного производства приходится около 50% представленных на фармацевтическом рынке офтальмологических ЛС, среди которых преобладают капли глазные (около 84%), мази глазные (8%) и гели глазные (3%). Остальные ЛФ составляют от 1 до 2% от общего числа зарегистрированных глазных препаратов. В общей структуре глазных капель, зарегистрированных в РФ, истинные растворы составляют 68,0%, растворы ВМС – 21%, на долю суспензий приходится 5%, эмульсий – 1%.

При анализе нормативной  документации (НД) на зарегистрированные препараты в виде ЛФ – глазные капли – наблюдаются различия в показателях качества, представленных в ФС и ФСП (фармакопейная статья предприятия), некоторое несоответствие действующих ОФС и требований, изложенных в ведущих зарубежных фармакопеях, то есть не совсем  унифицированы подходы к стандартизации качества данной ЛФ, а также и остальных глазных ЛФ, что требует доработки стандартов качества. Для глазных капель перечень разделов НД, приведенный в ОСТе, дополнен показателями качества, присутствующими в стандартах качества отечественных и зарубежных производителей. Рассмотрим показатели качества на ЛФ – капли глазные, представленные в общих статьях ГФ XIII на методы анализа и ОФС.1.4.1.0003.15 Глазные лекарственные формы. Перечень представлен в таблице 2.

Таблица 2

Фармакопейные требования к качеству ЛФ «Капли глазные»

 

Раздел	Требования к качеству
Название	Торговое название в соответствии с нормами патентной защиты. Международное непатентованное название в соответствии с принципами ВОЗ
Состав	Действующие и вспомогательные вещества. При наличии в составе консервантов, антиоксидантов и др., обязательно приводится их наименование и содержание
Описание	Сведения, наиболее полно характеризующие требования, предъявляемые к внешнему виду и органолептическим характеристикам ЛФ

Подлинность	В соответствии с составом ЛП, рекомендуется сочетание физико- химических и химических методов
Прозрачность	Показатели «Прозрачность» и «Цветность» для глазных капель, представленных истинными растворами
Цветность
рН	В пределах от 3,5 до 8,5 (оптимально – 7,4)
Кислотное число	Для ЛП в состав которых входят вещества, способные к гидролизу и окислению; для масляных растворов (ОФС «Кислотное число», ОФС «Перекисное число»)
Перекисное число
Плотность	Для глазных капель в виде масляных растворов
Осмоляльность (осмолярность)	В пределах осмолярности 0,6–2,0% раствора хлорида натрия (оптимально – 0,9±0,2%); ОФС «Осмолярность»
Вязкость	Для капель, представленных растворами ВМС, эмульсиями, суспензиями и др. вязкими жидкостями. Показатель вязкости (оптимально 5–15 мм2/с) не должен превышать 150 мм2/с (ОФС «Вязкость»)
Механические включения	Видимые частицы в соответствии с ОФС «Видимые механические включения в ЛФ для парентерального применения и глазных ЛФ»
Размер частиц	Для глазных капель суспензионного и эмульсионного типов
Седиментационная устойчивость	Для глазных капель суспензионного типа в соответствии с ОФС «Суспензии»
Объём содержимого упаковки	Объём должен быть не менее номинального
Однородность дозирования	Для глазных капель в однодозовой упаковке в соответствии с ОФС «Однородность дозирования»
Посторонние примеси	Приводится если в ЛФ возможно присутствие и/или накопление посторонних примесей
Стерильность	В соответствии с ОФС «Стерильность»
Количественное определение	Содержание определяемых веществ выражается в мг или ЕД в одной дозе для дозированных ЛФ или в 1 г (мл) препарата для недозированных препаратов
Упаковка	В стерильных однодозовых и многодозовых упаковках с контролем первого вскрытия, снабженных при необходимости приспособлением, обеспечивающим удобство применения и предотвращающим загрязнение
Маркировка	Указывают названия действующих веществ, их количества и перечень названий всех вспомогательных веществ. Указание о стерильности. На этикетке многодозовой упаковки указывают срок хранения после первого вскрытия
Хранение	Указаны особенности хранения
Срок годности	Период времени соответствия ЛФ требованиям НД. В соответствии с ОФС «Сроки годности ЛС»

 

Требования к качеству ЛФ «Капли глазные», изложенные в ФС, будут способствовать поступлению на фармацевтический рынок качественных, эффективных и безопасных препаратов, независимо от производителя. Унификация требований к качеству нормативной документации отечественных и зарубежных производителей ЛС, гармонизация отечественных норм и правил по качеству ЛФ с международными требованиями является основой для повышения надежности оценки ЛФ.

Таким образом, процессы гармонизации фармакопей необходимы и одной из задач Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года является повышение конкурентоспособности фармацевтической промышленности за счет гармонизации отечественных стандартов по разработке и производству ЛС с международными требованиями, особенно с Европейской фармакопеей [7].

Ускорение процесса гармонизации фармакопейных стандартов связано с наличием унифицированной системы переводных терминов и рекомендаций по их использованию. Гармонизация фармакопейных требований направлена на унификацию критериев при создании и контроле качества ЛС во всех странах, при этом гармонизация подходов к проведению фармацевтическо-технологических тестов ЛФ позволит повысить качество, эффективность и безопасность ЛС.

Список литературы

 

1.        Биченова К.А. Современные аспекты классификации и стандартизации глазных лекарственных форм / К.А. Биченова, И.В. Сакаева, Е.И. Саканян // Тенденции развития современной медицины: материалы международной научно-практической конференции – Новосибирск: Изд. «Сибирская ассоциация консультантов», 2012. – С. 45-51.

2.        Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. [Электронный ресурс]. //http://grls.rosminzdrav.ru/

3.       Государственная фармакопея Российской Федерации. 13-е изд. М.; 2015. Available from: http://femb.ru/feml.

4.       Жилякова Е.Т. Гармонизация требований к глазным каплям в свете современного развития фармацевтического производства / Е.Т. Жилякова, М.Ю. Новикова, О.О. Новиков, Д.В. Придачина// Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2014. – №1(6). – С. 24-30.

5.        Миронов, А.Н. К вопросу о гармонизации фармацевтической терминологии / А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, Е.И. Саканян, О.Н. Губарева, А.А. Матюшин // Ведомости НЦЭСМП. – 2013. – №2. – С. 33-37.

6.       Решение №119 Коллегии Евразийской экономической комиссии «О Концепции гармонизации фармакопей государств-членов Евразийского экономического союза» (принято в г. Москве 22.09.2015). [Электронный ресурс] // http://www.eaeunion.org

7.       Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года (утв. приказом Министерства промышленности и торговли РФ 23 октября 2009 г., №956).

8.       Филиппова, И.А. Фармакопея – гармонизация без потерь // Ремедиум. – 2008. - №12. – С.8-12.

9.       Standard terms [Электронный ресурс]. Available from: http://www.edqm.eu/en/standard-terms-590.html