30 сентября 2017г.
Описторхидозы (описторхоз и клонорхоз) являются хроническим заболеванием гепатобилиарной системы, приводящим не только к патоморфологическим и функциональным изменениям гепатобилиарной системы, но и к нарушениям физико-химических свойств желчи, что играет значимую роль в развитии холецистолитиаза.
Близкородственные возбудители описторхоза и клонорхоза относятся к классу Trematodes, одному семейству Opisthorchiidae и роду Opisthorchis: Opisthorchis felineus (О. felineus), Opisthorchis viverrini (О. viverrini), Clonorchis (synonym: Opisthorchis) sinensis (C. sinensis), близки генетически, морфологически и вызывают идентичные поражения гепатобилиарной системы и панкреатодуоденальной области. Заражение человека происходит при употреблении в пищу инвазированной речной рыбы семейства карповых (линь, лещ, карась и др.).
Различают холестериновые, пигментные (билирубиновые) и смешанные типы желчных конкрементов. Холестериновые желчные камни наиболее распространены в Европе, где они составляют около 75 – 95 % всех желчных камней. [5]. В противоположность этому наиболее высокая распространенность пигментных желчных камней отмечается в Азии, а в некоторых регионах Китая их частота составляет около 90% [8]. Если в Западных странах пигментные камни обычно встречаются у больных со склерозирующим холангитом, то на Востоке они, преимущественно, связаны с инфекцией желчевыводящих путей [5]. Хроническая описторхозная (клонорхозная) инвазия ассоциируется с пигментным литогенезом.
Различают черные и коричневые пигментные камни (ПК) желчевыделительной системы. Черные ПК, встречаются, в основном, в желчном пузыре (ЖП), образуются из полимеров билирубина, не содержат бактерии и холестерин, рентгенконтрастные. Образование их обусловлено, преимущественно, патологическим гемолизом (серповидноклеточная анемия, талассемия, травматический гемолиз на фоне искусственных клапанов сердца, сосудистых протезов и др.), а также некоторыми другими факторами (неэффективный эритропоэз в результате дефицита витамина B12, индуцированная энтерогепатическая циркуляция неконъюгированного билирубина (НБ), нарушения обмена порфиринов, циррозы печени, синдромы Жильбера и Криглера — Найяра [10]. Повышение уровня НБ в желчи является пусковым моментом в образовании черных ПК. Избыток НБ образуется в результате гидролиза (деконъюгации) билирубиновых глюкуронидов (БК) (поступающих в желчь больших количествах при гемолизе) под воздействием эндогенной β-глюкуронидазы, секретируемой печеночными паренхиматозными клетками и билиарным эпителием. Высвобожденный НБ связывается с кальцием с образованием нерастворимых соединений билирубината кальция, выпадающих в осадок. В последующем под воздействием реактивных форм кислорода (Reactive oxygen species, ROS) происходит окисление и полимеризация билирубинатов кальция, что является ключевым событием при переходе от «мягких-желтых» к «твердым черным» камням. ROS, вероятнее всего, являются продуктами макрофагов и нейтрофилов слизистой желчного пузыря, активация которых происходит на фоне основной патологии, индуцирующей образование пигментных камней.[10]. Процесс образования преципитатов сопровождается гиперпродукцией муцина (ЖП).
Коричневые ПК, как правило, мягкие, встречаются как в ЖП, так и в желчных протоках, причем в протоках они образуются чаще, чем конкременты другого типа [7], нерентгенконтрастные, образуются из кристаллов билирубината кальция с включением различного количества холестерина и протеина. Ключевая роль в образовании коричневых ПК принадлежит инфекции и застойным явлениям в желчевыделительной системе [10]. Для «коричневого» камнеобразования характерно сочетание билирубинового и холестеринового литогенеза. Существенное значение при этом имеют бактериальные ферменты (β_глюкуронидаза, фосфолипаза А), катализирующие гидролиз БК с высвобождением НБ и фосфатидилхолина, продукты которого способствуют образованию кристаллов моногидрата холестерина, которые неизменно соосаждаются вместе с другими составными «коричневых» ПК. Сопутствующий воспалительный процесс сопровождается гиперпродукцией слизи и ускоряет формирование конкрементов.[2, 8] .
В настоящее время связь между описторхидозной инфекцией и наличием камней в желчевыделительной системе подтверждается множественными данными научных и эпидемиологических исследований. Так, в эндемичных по клонорхозу регионах Китая у пациентов с ЖКБ инфицированность C. Sinensis составляет от 30% до 67% [6, 3]. Среди инфицированых О.viverrini жителей провинции Сараван Южного Лаоса, камни в ЖП были диагностированы в 13,2% [9 ]. Jang JS et al. (2007) отмечает частоту образования «клонорхозных» камней в желчных протоках. [7]. В составе желчных камней у пациентов с описторхидозной инвазией обнаруживаются яйца или мертвые особи О.viverrini или C. Sinensis [8], что свидетельствует об участии печеночных трематод в патогенезе камнеобразования. В то же время замечено, что клонорхозная инвазия не всегда сопровождается холецистолитиазом [8 ]. Известно также, что не только трематоды (описторхоз и клонорхоз) могут играть роль в образовании коричневых ПК, но и аскариды. [10]. Однако очевидно, что описторхидозная инвазия (описторхоз, клонорхоз) положительно связана с высокой долей ПК. [3, 7]. Так, Sripa B.еt al. (2004) при исследовании состава камней у 57 пациентов, страдающих ЖКБ с описторхозом (О.viverrini) на северо-востоке Таиланда в 98,8% обнаружил наличие у них ПК [8 ].
Коркин А.Л. (2010), при сравнении лабораторно-инструментальных характеристик крови и билиарной системы у больных с ЖКБ на фоне О. felineus зарегистрировал активацию пигментного литогенеза, проявляющуюся превышением уровня НБ в печеночной и пузырной желчи (47,62±7,73 мкмоль/л и 63,89±21,45 мкмоль/л соотв.). Выявленная корреляция между уровнями щелочной фосфатазы и холестерина в печеночной желчи позволила выделить причиной холестеринового литогенеза на фоне инвазии О. felineus не повышение печеночной секреции холестерина, как при классической ЖКБ, а внутрипротоковый холестаз. [1].
Описаны случаи образования в желчи редкого типа кальциевокарбонатных камней при клонорхозе. [6, 4].
Предполагаемый патогенез образования ПК при описторхидозах можно представить следующим образом. Фактор механического раздражения при паразитарной инвазии инициирует воспалительный процесс клеточного эпителия желчевыделительной системы с гиперсекрецией слизи. Яйца выступают в качестве основы для образования камня. Кальций «покрывает» яичную скорлупу по типу процесса периферической кальцификации при образовании холестериновых камней. Этому способствует неравномерная структура скорлупы, позволяющая легко прилипать к её поверхности различным частицам и кристаллам. Если в фекалиях обнаруживаются "свежие" яйца, то в составе конкрементов ЖП – яйца "старые", кальцифицированные, т.к. процесс камнеобразования длительный. Яйца, находясь продолжительное время в условиях дефицита питательных веществ, деформируются (происходит утолщение оболочки, утрата «крышечки», «выливание» внутреннего содержимого), по виду напоминают «морщинистые" семена кунжута. Яйца паразита, с отложением на их поверхности билирубината кальция, вкрапливаются в слизистый гель, перемешиваются со слизью, которой в изобилии при описторхидозной инфекции, и осаждаются. Образуются агрегации яиц в смеси со слизью ( яйца / билирубинат кальция / слизь), лежащие в основе образования зрелого камня. Отложению и агрегации яиц способствует «вихревой» эффект желчи при сокращении желчного пузыря. При этом печеночные двуустки, обитающие в желчных протоках, вызывают их обструкцию с нарушением пассажа и застоем желчи, что приводит к инициации воспалительного процесса и возникновению восходящего холангита. Следствием микробной активации является секреция бактериальной β_глюкуронидазы , приводящей по известному механизму к избытку НБ, его соединением с кальцием и выпадением в осадок в виде билирубинатов кальция. Персистирующая описторхидозная инфекция вызывает впоследствии тяжелый фиброз стенки желчного пузыря, приводящий к нарушению его моторно-эвакуаторной функции и застою желчи в желчном пузыре, являющимся инициирущим фактором камнеобразования. [8,3]
Признаки, присущие классическому холестериновому литогенезу (женский пол, гиперлипидемия, ожирение, корреляция с возрастом) [5], не являются характерными для ЖКБ, ассоциированной с описторхозом (клонорхозом). Так, в Китае, среди пациентов с холецистолитиазом на фоне C. sinensis, не было преобладания женщин. Индекс массы тела (ИМТ) мужчин и женщин соответствовал норме: 23,83 ± 3,37 и 23,08 ± 3,97 соотв. Средний возраст составил 46,6 ± 12,8 лет. Большинство из 183 обследуемых имело умеренный и недостаточный вес (49,7% и 14,2%), лишь в 30,1% отмечался избыточный вес и у 6,0% диагностировано ожирение. [3]. Среди пациентов с кальциевокарбонатными камнями на фоне клонорхоза также было отмечено преобладание мужчин в возрасте от 30 до 60 лет.[4]. При обследовании 82 жителей северо-востока Таиланда с наличием ПК в ЖП , зарегистрирована их наибольшая частота у женщин, чем у мужчин, но при этом инвазия О. viverrini была выявлена не у всех. Кроме того корреляции с возрастом, как при классическом холестериновом литогенезе, не отмечалось (χ2-тест, P ≥ 0,05)[8 ]
Таким образом, описторхоз и клонорхоз являются реальными факторами риска желчнокаменной болезни. Отмечается убедительное преобладание коричневых пигментных камней при наличии паразитарного холецистолитиаза. При хроническом описторхозе (клонорхозе) паразитарные яйца выступают в качестве основы для образования камня. Механизм «коричневого» литогенеза при описторхидозах соответствует классическому. Инициатором инфекции и микробным активатором выступаю паразитарные особи, обитающие в желчных протоках, вызывают их обструкцию с нарушением пассажа и застоем желчи, что приводит к инициации воспалительного процесса и возникновению восходящего холангита.
Следует заметить, что в клинической хирургической практике при осуществлении холецистэктомии, особенно в регионах, эндемических по описторхозу, целесообразно микроскопическое исследование конкрементов из желчного пузыря и желчных протоков на наличие в них яиц печеночных трематод. Это позволит повысить уровень диагностики описторхидозов. Известно, что частота обнаружения яиц в желчных конкрементах самая высокая, по сравнению с их обнаружением в кале и желчи. Включение в терапию постхолецистэктомического синдрома дегельментизации и других лечебных мероприятий при выявленном паразитарном носительстве с помощью микроскопии желчных конкрементов дает возможность реальной профилактики рецидивов камнеобразования, холангита и холангиокарциномы.
Список литературы
1. Коркин А.Л. Общие закономерности, особенности развития и течения желчнокаменной болезни на фоне описторхоза : автореферат дис. ... д-ра мед. наук. Тюмень, 2010. 43 с.
2. Carey MC. Pathogenesis of gallstones // Recenti Prog Med. 1992. Vol.83.№7-8. Р.379-391.
3. Cholecystolithiasis Is Associated with Clonorchis sinensis Infection / Tie Qiao, Rui-hong Ma, Xiao-bing Luo [et al]// PLoS One. 2012. Vol 7.№8.Р. 424-427
4. Clonorcis sinensis eggs are associated with calcium carbonate gallbladder stones / Qiao T, Ma RH, Luo ZL [et al] // Acta Trop. 2014. Vol.138. P.28-37.
5. EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones. European Association for the Study of the Liver (EASL) // Journal of Hepatology. 2016.Vol. 65, № 1. P. 146–181
6. Gallbladder Stone Types in Patients with Cholelithiasis and Clonorchis sinensis Infection in the Endemic Area of Clonorchiasis / Ma RH, Qiao T, Luo ZL [et al] // Zhongguo Ji Sheng Chong Xue Yu Ji Sheng Chong Bing Za Zhi. 2015. Vol.33.№3.Р.167-171.
7. Jang JS, Kim KH, Yu JR. Lee SU. Identification of parasite DNA in common bile duct stones by PCR and DNA sequencing // Korean J Parasitol. 2007. Vol. 45.№4. Р. 301–306.
8. Opisthorchiasis-associated biliary stones: Light and scanning electron microscopic study / B. Sripa, P. Kanla, P. Sinawat [et al] // . World J Gastroenterol. 2004. Vol.10.№22.Р. 3318–3321
9. Subtle to severe hepatobiliary morbidity in Opisthorchis viverrini endemic settings in southern Laos / Ayé Soukhathammavong P, Rajpho V, Phongluxa K [et al] // Acta Trop. 2015. Vol.141. P.303-309.
10. Vítek L, Carey MC. New pathophysiological concepts underlying pathogenesis of pigment gallstones // Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012. Vol.36.№2.Р.122-9.
