07 января 2016г.
За последнее время появились данные нескольких крупных проспективных исследований, подтверждающие пользу жесткого контроля АД, что позволяет добиться максимального снижения частоты кардиоваскулярной летальности. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, целевые уровни АД должны быть ниже 140/90 мм рт. ст., а у лиц с сахарным диабетом и метаболическим синдромом эти величины еще ниже - 130/80 мм рт. ст. [9]. По данным разных авторов, среди больных с АГ метаболический синдром встречается в 27-38% случаев [1,8,15]. При приеме одного антигипертензивного препарата возможно достичь целевых уровней АД не более чем у 30-40% больных с мягкой и умеренной АГ. Проведенные исследования ALLHAT, INVEST, LIFE и STOP подтвердили применение комбинации двух и более препаратов привело к достижению целевых уровней АД в среднем на 78% [16]. На сегодня в России, согласно исследованию РОСА, при лечении больных с АГ наблюдается частая и не всегда обоснованная смена препаратов и более редкое применение комбинации лекарственных средств, что уменьшает возможность достижения целевого уровня АД и приверженности больных лечению [3].
Таким образом, гипотензивная терапия, применяемая у больных с МС, с одной стороны, должна способствовать достижению целевого уровня АД, с другой стороны, обладать органопротективным свойством и метаболически нейтральным или слабоположительным действием.
Цель исследования
Оценка эффетивности комбинированной гипотензивной терапии с применением двух препаратов (кордафлекса РД и гидрохлортиазида) у больных с метаболическим синдромом, а также изучение их системных метаболических эффектов.
Материал и методы
В исследование включено 110 больных артериальной гипертензией находящихся на стационарном лечении в кардиологическом отделении Городской больницы №3 г.Липецка в возрасте 34-61 лет, которые прошли скрининг с целью выявления метаболического синдрома. В ходе исследования у 58 больных было выявлено сочетание трех и более компонентов МС. В дальнейшем 40 пациентов (31 женщина и 9 мужчин) с МС были включены в открытое исследование продолжительностью 3 мес.
Метаболический синдром был установлен по критериям для лиц белой расы международной федерации диабета 2005 года.
Критерии исключения.
• Нарушение мозгового кровообращения.
• Сахарный диабет 1 и 2 типов.
• Бронхиальная астма и дыхательная недостаточность.
• Заболевания щитовидной железы.
• Тяжелые нарушения ритма и проводимости.
• Онкологические заболевания.
• ИБС, стенокардия напряжения III-IV ФК, нестабильная стенокардия.
• Хроническая сердечная недостаточность НК IIБ-III ст, в т. ч. обусловленная перенесенным Q- образующим инфарктом миокарда.
• Хронические заболевания ЖКТ и мочеполовой системы в стадии обострения.
• Прием контрацептивных препаратов и антикоагулянтов.
• Беременность и период лактации.
• Аллергическая реакция на компоненты действующего вещества эналаприла и ретардной формы нифедипина.
До и после исследования было проведено анкетирование всех пациентов по опроснику Роуз и анкете по инфаркту миокарда с целью выявления АГ, ИБС, наследственной отягощенности по ИБС, инсульту и сахарному диабету; климактерического статуса для женщин, статуса курения, употребления алкоголя, сопутствующих заболеваний и учета принимаемых препаратов.
Кроме анкетирования, всем пациентам были проведены клинико-инструментальные исследования: офисное измерение систолического и диастолического АД с точностью до 5 мм рт. ст., а также ЧСС двукратно с 5- минутным интервалом в положении сидя; для анализа использовали среднюю величину из двух измерений;
измерение роста с точностью до 0,5 см; массы тела с точностью до 0,1 кг; окружности талии с точностью до 0,5 см; индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле Кетле;
для анализа липидов производили забор крови из локтевой вены утром натощак, после 12-часового голодания, определяли содержание общего холестерина (ХС), триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой (ХС-ЛПВП), низкой (ХС-ЛПНП) и очень низкой (ХС-ЛПОНП) плотности (ммоль/л).
определяли показатели углеводного обмена: концентрацию глюкозы (ммоль/л) в плазме венозной крови исследовали натощак и через 2 час на фоне теста толерантности к глюкозе (ТТГ) с применением 75 г глюкозы. Также определяли содержание иммунореактивного инсулина (мкед/мл) в плазме крови натощак.
Индекс инсулинорезистентности (ИР) рассчитывался по формуле HOMA IR: [инсулин мкед/мл Х глюкоза ммоль/л / 22,5]. Значение > 2,27 рассматривалось как наличие ИР [18].
Статистический анализ проводили с помощью пакета прикладных программ "Statistica", версия 6.0. Данные представлены в виде M±m. Достоверность различий оценивали по методу вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента для парных случаев непараметрических распределений. Различия считали достоверными при значениях р<0,05.
Результаты и обсуждение
Основной задачей настоящего исследования было достижение целевых уровней АД с применением ступенчатой схемы гипотензивной терапии. Согласно классификации ВОЗ/МОАГ(1999), 21% больных с МС имели АГ I степени, и 79% - АГ II степени. Наряду с этим у 16 (40%) больных с МС, по данным анамнеза и инструментальных исследований (опросника Роуз, представленным медицинским документам и ЭКГ в покое), выявлена ИБС (перенесенный инфаркт миокарда и/и стенокардия напряжения ФК I-II ст). При этом до исследования гипотензивную терапию получали 40% больных с МС, липидснижающую - 20% и антиагрегантную
- 30%.
Согласно протоколу исследования, пациенты принимали кордафлекс РД 40 мг в сутки и гидрохлортиазид 12,5 мг в сутки и на протяжении 3 месяцев. Совместное применение препаратов привело к САД на 18% и ДАД - на 14% от исходного уровня. На фоне тера пии ЧСС колебался в диапазоне 65-76 уд/ в мин. Динамика САД, ДАД и ЧСС представлена на Рисунке 1.
Рис.1. Динамика уровня АД и ЧСС на фоне антигипертензивной терапии.
примечание: * p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 -достоверность различия по сравнению с исходным уровнем.
В литературе применение комбинированной гипотензивной терапии у больных с метаболическим синдромом широко обсуждается. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что антагонисты кальция - дигидропиридины пролонгированного действия - обладают антиатеросклеротическим эффектом, способствуют снижению гипертрофии левого желудочка и микроальбуминурии [12]. В исследованиях ALLHAT, ELSA И STONE было показано, что антагонисты кальция пролонгированного действия не уступают ингибиторам АПФ, диуретикам и бета-блокаторам в плане снижения сердечно-сосудистых осложнений [16]. В исследование INSIGHT у пациентов (n=6321) с высоким коронарным риском, получающих нифедипин GITS частота развития диабета оказалась достоверно меньшей по сравнению с диуретиками [16]. Выбор ретардной формы нифедипина обусловлен еще и тем, что у 40% больных с МС была диагностирована ИБС (перенесенный инфаркт миокарда и/или стенокардия напряжения).
По итогам 3-месячного исследования у 95% пациентов с МС были достигнуты целевые уровни АД.
Пациенты, включенные в исследование, получили устные рекомендации по изменению образа жизни (соблюдение диеты и регулярные физические нагрузки). На фоне проводимого лечения была отмечена тенденция к снижению веса. Исходно средний вес пациентов был 89,3±1,6 кг, после лечения этот показатель составил 87,9±1,5 кг. Аналогичные данные получены по ИМТ (до исследования - 32,5±0,9 кг/м2, после - 32,0±0,9 кг/м2) и окружности талии (до исследования – 105,2±1,1 см, после – 103,9±1,0 см).
На момент включения в исследование у всех пациентов была выявлена ИР (>2,27, HOMA IR), тогда как у 65% пациентов были обнаружены нарушения углеводного обмена: сочетание нарушения толерантности к глюкозе и высокой гликемии натощак (32,5%); высокая гликемия натощак (20%) и нарушение толерантности к глюкозе (12,5%).
На фоне гипотензивной терапии уровни глюкозы натощак (до лечения - 6,0±0,3 ммоль/л, после - 5,8±0,3 ммоль/л) и через 2 часа на фоне ТТГ (до лечения - 7,0±0,6 ммоль/л, после - 6,7±0,5 ммоль/л) практически не изменились. При этом отмечалось достоверное снижение концентрации иммунореактивного инсулина в крови натощак на 34% и маркера инсулинорезистентности (HOMA IR) - на 35%.
Рис.2. Изменение маркеров инсулинорезистентности на фоне комбинированной антигипертензивной терапии. Примечание: *p<0,05 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем.
Исходно у лиц с МС нарушения липидного обмена имели следующую характеристику: мягкая гиперхолестеринемия (5-6,5 ммоль/л) - у 28 больных; умеренная гиперхолестеринемия (6,5-8 ммоль/л) - у 12 больных; мягкая гипертриглицеридемия (1,7-2,3 ммоль/л) - 14 больных; умеренная гипертриглицеридемия (2,3- 4,5 ммоль/л) - у 26 и низкий уровень ХС ЛВП - у 12 больных. Таким образом, у большинства больных выявленагиперлипидемия II в типа.
Динамика показателей липидного спектра представлена в Рис 3. На фоне трехмесячной комбинированной антигипертензивной терапии уровни общего ХС и ХС ЛНП не подверглись достоверным изменениям, тогда как концентрация триглицеридов в крови достоверно снизилась на 28%, что сочеталось с увеличением уровня ХС ЛВП на 6%. Коэффициент атерогенности (КА=общий ХС-ХС ЛВП/ХС ЛВП) исходно составил 4,7±0,6, на фоне лечения практически не изменился - 4,6±0,5.
Рис.3. Динамика показателей липидного спектра у больных с МС. Примечание: **p<0,01 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем.
Одним из важных аспектов применения комбинированной антигипертензивной терапии является ее переносимость. Все пациенты во время исследования были обеспечены дневником для регистрации возможных побочных действий лекарственной терапии. Исследование завершили все 40 больных с МС. В целом, приверженность пациентов лечению была высокой. Пациенты с МС оценили переносимость гипотензивной терапии как хорошую (90%) и удовлетворительную (10%). В целом у 5 (12,5%) больных были зарегистрированы различные побочные действия: сердцебиение - у 2 (5%), сухой кашель- у 2(5%), периферические отеки - у 1(2,5%), ощущение жара - у 1(2,5%) и головокружение - у 1(2,5%). Однако все эти жалобы носили транзиторный характер и не служили причиной отмены назначенного лечения.
Выводы
Подводя итоги проведенного исследования, можно сделать следующие выводы. Совместное использование ретардной формы нифедипина (кордафлекса РД) и гидрохлортиазида позволяет достичь целевых уровней АД у 95% больных. Комбинация ретардной формы нифедипина и гидрохлортиазида наряду с хорошим антигипертензивным эффектом обладает некоторым позитивным метаболическим действием, а именно, снижением инсулинорезистентности, триглицеридов и увеличением ХС ЛВП. Переносимость комбинированной антигипертензивной терапии оказалась хорошей.
Таким образом, комбинация антагониста кальция дигидропиридинового ряда - ретардной формы нифедипина(кордафлекса РД) и тиазидного диуретика гидрохлортиазидаможет рассматриваться в качестве одной из эффективных и безопасных комбинаций антигипертензивной терапии у больных с метаболическим синдромом.
Список литературы
1. Мамедов М.Н., Горбунов В.М., Киселева Н.В. и др. Особенности структурно-функциональных изменений миокарда и гемодинамических нарушений у больных с метаболическим синдромом: вклад артериальной гипертонии в формирование суммарного коронарного риска// Кардиология -2005. т. 45 (11), С.34-40.
2. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр)// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Москва, 2004 (приложение) стр. 5-16.
3. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. Руководство по артериальной гипертонии. Из-во "Медиа Медика" Москва. 2005: C. 644-655.
4. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П и др. // Исследование ПРОЛОГ: снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных артериальной гипертонией под влиянием антигипертензивной терапии// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005; 4(4) 11.
5. A Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III)// JAMA. 2001; 285: 2486-97.
6. Castelli W. Lipid ,risk factors and ischaemic heart disease// Atherosclerosis 124 Suppl.1996: S1-S9.
7. Dzau V. Mechanism of protective affects of ACE inhibition on coronary artery disease// Eur Heart J. 1998; 19: J2- J6.
8. Efstratopoulos A., Voyaki S., Baltas A. Prevalence of metabolic syndrome among Greek hypertensives// J. Hypertens. 2003; 21(Suppl.4): 92
9. European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee// J. Hypertens 2003; 21(6): 1011-1053.
10. International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension// J. Hypertension 1999; 17: 151-183.
11. Malacco E., Ruilope L., Kandra A. et al. Consistent efficacy of fixed valsarten+hctz combination therapy vs amlodipine in hypertensive patients at additional cardovascular risk with and without metabolic syndrome//J. Hypertension. 2006; Vol 24 (4): S16.
12. Nayler W. Amlodipine, An Overwiew// Clinical Drug Investigation,1997; Vol 13. Suppl.1: 1-11.
13. Otterstad J.E. et al. // Blood Pressure.1994; 322: 1561 - 1566.
14. Piatti P., Monti L., Pontiroli A. Forearm insulin and non insulin mediated glucose uptake and muscle metabolism in man: role of free fatty acids and bood glucose levels// Metab. Clin. Exp. 1991; 40: 926-33
15. Rodrigues-Roca G.C., Listerri-Caro J.L., Alonco-Moreno F.J. Prevalence of metabolic syndrome in the Spanish primary care population with high cardiovascular risk. Evento study// J. Hypertens. 2003; 21(Suppl.4): S173
16. Valensi P. All in one. Monde Moderne (France) 2004: P. 71-110, 184-209.
17. Vreugdenhil G., van Montfrans G.A., Jacobs M.C. et al. // Blood Press 1994; 2 (3): 23-30.
18. Wallace TM, Levy JC, Matthews DR. Use and abuse of HOMA modeling// Diabetes Care 2004; 27(6): 1487-95.
19. Zannad F.et al.// American J. Hypertension. 1996; v. 9 (7): 633-643.
