ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДАННЫХ О ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТАХ СУЩЕСТВУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ПОИСКА НОВЫХ ЦЕЛЕБНЫХ СВОЙСТВ ИЗВЕСТНЫХ ЛЕКАРСТВ НА ПРИМЕРЕ ЛЕЧЕНИЯ ПСОРИАЗА

Настоящая работа основана на данных базы спонтанных отчётов по побочным эффектам лекарств FDA AERS, находящейся в публичном доступе [1]. Наименования побочных эффектов (ПЭ) соответствуют терминологии международной классификации MedDRA . Так как в FDA AERS в основном использованы торговые названия лекарств, то они были заменены на название действующего вещества. Из рассмотрения были исключены все случаи, когда пациенту назначалось более одного лекарства (монотерапия). Итого за период 2006-2015 гг включительно было доступно для изучения 3,1 млн. случаев назначений, в результате которых было зафиксировано 7,6 млн. случаев ПЭ.

Обычно для анализа частот ПЭ используют различные коэффициенты, рассчитанные из данных таблицы сопряженности 2х2, в данном случае использован коэффициент    PRR    [2].          Расчёт    производился    по    следующей    формуле:

PRR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]

 где a - количество случаев данного ПЭ для данного лекарства, b - количество случаев всех прочих ПЭ для данного лекарства, c - количество случаев этого же ПЭ для всех прочих лекарств, d - количество случаев всех прочих ПЭ для всех прочих лекарств. Смысл вычисления этого коэффициента заключается в том, что сравниваются частоты ПЭ для данного лекарства и для всех остальных известных лекарств. При этом если значение PRR близко к единице, то это говорит о том, вероятность данного ПЭ соответствует среднестатистической, поэтому можно считать, что данный ПЭ не обусловлен воздействием данного лекарства.

Обычно PRR используется для поиска предполагаемых ПЭ, при этом принято считать, что если PRR имеет величину более 2, то это может являться сигналом о возможном наличии побочного эффекта, связанного с применением данного лекарства [2].

Для подтверждения статистической достоверности полученных данных часто также рассчитывается величина хи-квадрат с поправкой Йейтса [3]. Принято считать, что если величина хи-квадрат равна 4,0 или больше [2], то данный результат действительно подтверждает наличие побочного эффекта; с доверительной вероятностью более 95% это не является случайным совпадением (точное значение для статистики хи-квадрат при пороге 95% составляет 3,84 [3]).

В данной работе были впервые рассмотрены величины PRR меньше единицы. Логика заключается в том, что часть ПЭ при применении лекарств на самом деле вызвана совершенно случайными причинами, вообще не связанными с действием лекарства. Но если у препарата есть «положительный» побочный эффект, который проявляется в лечении данного заболевания, то количество случаев ПЭ данного типа снизится и PRR в этом случае будет меньше единицы.

Для проверки предлагаемой методики были изучены статистические данные по проявлениям псориаза в качестве побочного эффекта. Для этого использовались данные FDA AERS в условиях монотерапии, причём для большей надёжности были исключены все данные пациентов, имевших предварительный диагноз «псориаз». Общее количество таких обращений было 2,415 млн. Полученные данные приведены в таблице 1. Для сравнения, в таблице была приведена расчётная величина параметра a (количество случаев данного ПЭ для данного лекарства) при условии, если бы частота встречаемости ПЭ была средняя по статистическому ансамблю (иначе говоря, для PRR=1).

Таблица 1.

Статистика побочных эффектов «псориаз» для различных лекарств. Использованы данные для монотерапии, без учёта случаев с начальным диагнозом «псориаз».

Статистика по Диметилфумарату была приведена для проверки гипотезы о связи меньших единицы величин PRR с терапевтическим эффектом препарата, поскольку известно, что данный препарат используется для лечения псориаза. Видно, что зафиксированное количество случаев ПЭ для него существенно меньше расчетного (21 вместо 54,9) и PRR=0,38 – заметно ниже единицы, причём хи-квадрат равно 20,3 – что говорит о высокой надёжности полученных значений. Таким образом, исходное предположение о связи малых величин PRR с лечебным эффектом подтверждается.

Для Аторвастатина и Розувастатина были получены еще более низкие величины PRR, хотя для Розувастатина значение хи-квадрат составляет только 3,7 – что несколько снижает надёжность полученных данных (но тем не менее, согласно теории вероятность того, что это не случайное совпадение, составляет около 94%).

Аналогично для Прегабалина и Габапентина можно предполагать значительный лечебный эффект, но для Габапентина значение хи-квадрат не очень велико вследствие недостаточного количества статистических данных, хотя и для него вероятность превышает 90%.

Основываясь на полученных данных можно утверждать, что Аторвастатин и Прегабалин должны иметь значительный лечебный эффект при лечении псориаза.

Для проверки этого был проведён литературный поиск, который показал, что по статинам есть достаточно много сообщений о предполагаемом лечебном эффекте, например [4], также в обзоре [5] дан достаточно обширный, хотя и не исчерпывающий перечень литературных источников, подтверждающих лечебное воздействие статинов на псориаз.

По лечебным свойствам Прегабалина и Габапентина удалось найти только одну работу, подтверждающую лечебный эффект при псориазе [6].

Учитывая, что механизмы действия этих лекарств весьма различны и затрагивают разные системы организма, есть основание предполагать, что совместное применение этих препаратов может усилить терапевтический эффект (и без того значительный). К сожалению, статистика по совместному назначению этих препаратов недостаточная, поэтому хотя и удалось выяснить, что при их совместном применении вообще не зарегистрировано ни одного случая ПЭ «псориаз» (PRR=0), но значение хи-квадрат получено меньше единицы, что совершенно недостаточно, чтобы считать этот результат статистически обоснованным. Проверка этого предположения требует участия клинических специалистов и потенциально может дать очень интересный результат.

Полученные результаты показывают, что предложенный метод анализа статистических данных по побочным эффектам лекарств действительно способен принести данные по новым терапевтическим свойствам хорошо изученных препаратов. Это может значительно ускорить внедрение новых лекарственных средств и удешевить их разработку, так как речь идёт о ранее уже подробно изученных и допущенных к применению лекарствах.

Список литературы

1.        Sakaeda T., Tamon A., Kadoyama K., Okuno Y. Data mining of the public version of the FDA Adverse Event Reporting System // Int J Med Sci. ― 2013. ― V.10, №. 7.― P. 796–803.

2.        Bonneterre V., Bicout D.J., De Gaudemaris R. Application of Pharmacovigilance Methods in Occupational Health Surveillance: Comparison of Seven Disproportionality Metrics. // Saf  Health Work.- 2012.- №.3.- P.92-100.

3.        Fisher R.A. Statistical methods for research workers. // Oliver and Boid Ltd: Edinburgh, 1934.

4.        Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Efficacy of simvastatin in plaque psoriasis: A pilot study.// J Am Acad Dermatol.- 2007.- №.57.- P.529–31.

5.        Шевченко А.О., Дворянкова Е.В., Шевченко О.П.  Статины у больных хроническими воспалительными заболеваниями кожи: эффективность, безопасность, перспективы клинического применения.// Consilium Medicum.- 2010.- №.5.- P.135-6.

6.        Boyd S.T., Mihm L., Causey N.W. Improvement in Psoriasis following Treatment with Gabapentin and Pregabalin. // Am J Clin Dermatol.- 2008.- №.9.- Vol.6.- P.419.