08 марта 2016г.
Введение.
В научных исследованиях различных лет было доказано неоспоримое влияние антигенной нагрузки, свойственной соматической патологии, на нейроэндокринную систему, что приводит к сложной совокупности сдвигов, связанных с изменением концентрации гормонов в сыворотке крови, свойственных стрессовым реакциям [1-4].
Стресс – неотъемлемая часть адаптационного процесса. Продолжительность стрессового воздействия и его интенсивность может привести к трансформации адаптационной направленности стресс-реакции в повреждающую и преобразоваться в одно из звеньев патогенеза различной патологии, в том числе и хронического пиелонефрита ХП [5, 6].
Как воплощение, так и лимитирование стрессорных проявлений на уровне организма в целом происходит с участием главных регулирующих систем – нервной, эндокринной и иммунной [1, 2, 7], чему посвящено достаточное количество современных научных работ, однако, в них отсутствуют данные о зависимости уровней стресс-реализующих гормонов АКТГ и кортизола от особенностей течения ХП – его длительности и частоты рецидивирования, что и явилось целью настоящего исследования.
Пациенты и методы исследования. В исследование включено 168 детей, страдающих ХП в возрасте от 6 до 16 лет, поступивших на санаторно-курортный этап реабилитации. Средний возраст пациентов составил 11,15±3,31 лет. По гендерному составу преобладали девочки - 140 (83,33 %) человек, мальчиков было 28 (16,67 %). 134 (79,76 %) ребенка страдало хроническим обструктивным пиелонефритом, 34 (20,24 %) – необструктивным ХП. В зависимости от длительности заболевания и частоты обострений рассматривались следующие группы: группа 1 (n=40) – пациенты с длительностью заболевания менее 3 лет; 2 группа (n=54) – длительность заболевания от 3 до 6 лет; 3 группа (n=74) – длительность более 6 лет. Каждая группа подразделялась на две подгруппы: подгруппа А – больные, имеющие частые обострения ХП (2 раза в год и чаще) и подгруппа Б – пациенты с редкими обострениями (реже 2 раз в год). Диагноз устанавливался в соответствии с МКБ Х на основании общепринятых критериев. В контрольную группу вошли 20 условно здоровых детей аналогичного возраста.
Комплекс лабораторных исследований включал определение в сыворотке крови пациентов адренокортикотропного гормона (АКТГ) с помощью стандартного набора «DRG International Inc.», USA и кортизола посредством стандартного набора «НВО Иммунотех», Москва.
Исследования проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа. В исследовании использовали полуавтоматический анализатор Stat Fax 2100 производства USA.
Протокол исследования одобрен этическим комитетом Крымского государственного медицинского университета имени С.И. Георгиевского (протокол № 1 от 28.08.2012 г.).
Статистический анализ результатов проведен с использованием стандартного пакета прикладных программ «Statistica v. 6.0» (StatSoft Inc., USA). Использованы методы описательной статистики, дисперсионный и корреляционный анализ. Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Описательная статистика признака включала среднюю арифметическую (М) ± количественное отклонение (m). Для оценки межгрупповых различий количественных данных применяли критерий Манна-Уитни или ANOVA Краскела-Уоллиса. Анализ зависимости между признаками проводили с помощью критерия Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты исследования. В результате проведенного исследования в общей группе детей, больных ХП не выявлено значимых отличий уровней кортизола и АКТГ сыворотки крови от показателей контрольной группы (КГ), составивших 393,70±22,08 нмоль/л и 11,12±1,22 пг/мл, соответственно. Значения АКТГ и кортизола в крови здоровых детей регулируются по методу обратной связи. Между представленными показателями КГ имела место обратная корреляционная связь (r= -0,745; р<0,001). У пациентов, страдающих ХП, корреляционная связь между концентрацией кортизола и АКТГ отсутствовала, что свидетельствовало о нарушении взаимоотношений в системе гипофиз-надпочечники.
Была выявлена прямая корреляционная связь значений АКТГ (r= 0,45; р<0,0001) и кортизола (r= 0,36; р<0,001) с количеством рецидивов ХП, зависящих, в свою очередь, от их частоты и длительности заболевания (r= 0,24; р<0,05). Поэтому мы рассматривали исследуемые показатели в зависимости от указанных характеристик заболевания.
У детей, имеющих редкие (менее 2 раз в год) обострения ХП (подгруппы 1Б, 2Б, 3Б), вне зависимости от длительности заболевания, патологических сдвигов АКТГ и кортизола выявлено не было. Пациенты, имеющие частые (более 2 раз в год) обострения ХП имели разнонаправленные отклонения от значений условной нормы, зависящие от длительности течения хронического микробно-воспалительного процесса. Так, наиболее высокие показатели, имеющие достоверное отличие от показателей КГ были получены в 1-й группе у пациентов с длительностью заболевания до 3 лет с частыми обострениями (подгруппа 1А): АКТГ – 16,68±1,44 пг/мл, р<0,01; кортизол – 523,00±49,17 нмоль/л, р<0,05. Причем, в случае с АКТГ с достоверной разницей (р<0,01) с показателем пациентов, имеющих редкие обострения ХП (подгруппа 1Б) – 10,02±0,98 пг/мл (Рисунок 1).
Однонаправленные изменения были выявлены и у пациентов 2 А подгруппы с длительностью течения
ХП от 3 до 6 лет, однако, без отличий со значениями и условной нормы, и показателями 1-й группы, как со стороны АКТГ – 14,22±1,55 пг/мл , так и со стороны кортизола – 446,36±55,53 нмоль/л (Рисунок 2).
В 3-й группе, куда вошли пациенты с длительностью ХП более 6 лет, уровни АКТГ отличий от условной нормы не имели вне зависимости от количества обострений (9,04±1,14 пг/мл – при частых обострениях (3А); 11,95±1,10 пг/мл – при редких обострениях(3Б)). Уровень же кортизола в подгруппе 3А, составивший 325,24±20,29 нмоль/л, был достоверно (р<0,05) снижен по отношению к показателям условной нормы, а также 1А и 2А подгрупп (р<0,01), Рисунок 3.
Обсуждение.
В крови здоровых детей содержание АКТГ и кортизола регулируются по методу обратной связи: снижение уровня кортизола повышает секрецию АКТГ, в результате чего происходит стимуляция выработки кортизола до тех пор, пока он не достигнет нормального значения. Повышение уровня кортизола в крови, напротив, приводит к уменьшению концентрации АКТГ [1, 2]. Изучение основных стрессорных гормонов гипофизарно- надпочечниковой оси у больных ХП показал отсутствие корреляционных связей между изучаемыми показателями, что указывало
на
нарушение взаимоотношений в системе гипофиз-надпочечники и свидетельствовало о расстройстве эндогенного механизма координации активности стресс-реализующей системы. При этом абсолютные цифры содержания исследуемых гормонов в крови,
как
и в других работах [8, 9], значимых отличий от показателей условной нормы не имели.
Результат определения концентрации гормонов в сыворотке крови позволил выявить
зависимость уровней АКТГ и кортизола от длительности течения ХП и частоты обострений. Если у пациентов с редкими обострениями,
вне
зависимости от длительности
заболевания, отличия от значений принятых за условную
норму отсутствовали, то у больных, имеющих частые рецидивы (2 раза в год и чаще), они имели разнонаправленный характер, зависящий от продолжительности микробно-воспалительного процесса. Так, у детей, больных ХП менее 3 лет с частыми рецидивами, имело место достоверное повышение значений как АКТГ, так и кортизола. Это подтверждает выявленный многочисленными исследованиями [1-4] факт влияния антигена на нейроэндокринную систему, приводящий к характерному для стрессорных реакций сложному комплексу сдвигов, одним из которых является повышение уровня глюкокортикоидов.
Имеющее место напряжение функциональной активности и центрального, и периферического элементов адаптационной системы, возможно, связано с нарушением восприимчивости гипоталамо-гипофизарной системы к угнетающему воздействию кортизола на синтез АКТГ.
У пациентов с частыми обострениями ХП и длительностью заболевания более 6 лет продолжительное стрессорное антигенное воздействие приводило к достоверному снижению уровня кортизола, как по отношению к значению здоровых детей, так по сравнению с больными, имеющими меньший стаж заболевания. Уровень же АКТК значимых отличий от условной нормы не имел, однако был достоверно ниже показателей пациентов имеющих частые рецидивы, но меньшую длительность микробно-воспалительного процесса. Экспериментальные исследования последних лет [7, 10] демонстрируют снижение реакций системы гипофиз-надпочечники в качестве адаптации на повторяющиеся воздействия стрессов - состояние пассивной толерантности, позволяющей организму сосуществовать с повреждающими факторами [1]. Она основана на активации нейроэндокринных механизмов, предотвращающих перевозбуждение адренергических центров и
выработку рилизинг-факторов, стмулирующих секрецию АКТГ, что приводит к профилактике повышенного содержания кортизола в крови, тем самым снижая возможные стрессорные повреждения, с
одной стороны. С другой стороны, отсутствие адекватного повышения уровня кортизола свидетельствует о сниженной адаптированности к стрессовым воздействиям.
В настоящем исследовании, подобно работе [9] не найдено зависимости уровней кортизола и АКТГ от функционального состояния почек обследуемых детей, а также их гендерной принадлежности.
Выводы.
Таким образом, у детей, страдающих ХП, в
дебюте санаторно-курортной реабилитации имеет место нарушение внутреннего механизма регуляции активности стресс-реализующей системы. Характер изменений и их выраженность находились в зависимости от длительности микробно-воспалительного процесса и частоты обострений ХП. Данные изменения необходимо учитывать при выборе
спектра и интенсивности лечебных мероприятий на санаторно-курортном этапе реабилитации с целью повышения адаптивных возможностей детей, страдающих ХП.
Список литературы
1.
Мулик АБ, Постнова МВ, Мулик ЮА. Уровень общей неспецифической реактивности организма человека.Волгоградское научное издательство, 2009; 170
2.
Патофизиология: учебник в 2 т. Под ред. В.В. Новицкого, Е.Д. Гольдберга, О.И. Уразовой. - 4-е изд., перераб. и доп. М: ГЭОТАР-Медиа, 2009; Т. 1; 848
3.
Covell V, Grassi PP, Maffione AB. et al. Correlazioni tra sistema neuroendocrino e sistema immunitario:
recenti acquisizioni. G. neuropsicofarmacol. 1988; 10 ¹ (3): 124-127
4.
Корнева ЕА. Введение в иммунофизиологию (учебное пособие). ЭЛСБИ-СПб, Санкт-Петербург, 2003; 48
5.
Лощенко МА, Учакина РВ, Козлов ВК. Корреляционные плеяды показателей гормонального статуса, физического и полового развития у подростков с хроническим пиелонефритом. Дальневосточный медицинский журнал 2014; 1: 70-74
6.
Летифов ГМ, Чеботарева ЮЮ, Колодяжная ЕГ. Особенности формирования репродуктивной системы и гормонального
статуса у девушек 16~18 лет, страдающих хроническим пиелонефритом. Нефрология 2014; 5: 59-62
7.
Гриневич ВВ, Волкова ОВ, Акмаев ИГ. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия в системе: гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников при воспалении. Успехи современного естествознания 2003; 5: 10-14
8.
Тиликин ВС. ТЭС-терапия в комплексном лечении острого пиелонефрита. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2012; 24
9.
Birgit CP Koch, Karien van der Putten, Eus J. W. Van Someren et al. Impairment of endogenous melatonin rhythm is related
to the degree
of
chronic kidney disease (CREAM study). Nephrol. Dial.
Transplant. 2010; 25 (2): 513-519
10. Grinevich V, Ma XM, Herman JP. et al. Effect of repeated lipopolysaccharide administration on tissue cytokine expression and hypothalamicpituitary-adrenal axis activity in rats. J. Neuroendocrinol. 2001; 13: 711-723
