07 января 2016г.
Ротавирусная инфекция (РВИ) занимает важное место в структуре заболеваемости детей и является актуальной проблемой практического здравоохранения и медицинской науки. На сегодняшний день это самая частая причина тяжелых гастроэнтеритов у детей младше 5 лет, вызывающая ежегодно 25 миллионов амбулаторных визитов к врачу, 2 миллиона госпитализаций. По оценке Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ежегодно более 500 тыс. детей погибает от ротавирусного гастроэнтерита, что составляет 30% всех летальных исходов у детей младшего возраста. В развитых странах смертность, обусловленная ротавирусной инфекцией, сравнительно низка, но ротавирусы являются основной причиной тяжелой рвоты и диареи, вызывающей обезвоживание и приводящей к госпитализации, нанося значительный экономический ущерб системе здравоохранения и обществу в целом [25,35].
Проблема профилактики ротавирусной инфекции чрезвычайно актуальна и привлекает внимание исследователей во всем мире. Практический опыт борьбы с инфекциями свидетельствует, что основой предотвращения большинства вирусных инфекционных заболеваний является специфическая профилактика, при этом усилия исследователей направлены на разработку и создание безопасных, эффективных и достаточно дешевых вакцин, что особенно актуально для развивающихся стран. Обоснованием для создания ротавирусной вакцины является социально-энономическое бремя этой инфекции. Показатели заболеваемости ротавирусным гастроэнтеритом не различаются в странах с различным уровнем развития здравоохранения и санитарно- гигиенического обеспечения. Более того, улучшение санитарно-гигиенических условий практически не предупреждает возможность заболевания [35,42,43].
Ротавирус - самая частая причина внутрибольничного инфицирования, по статистике эта инфекция поражает 500-800 детей из 100 тысяч. Большинство публикаций различных авторов подтверждают данные о более частом внутрибольничном инфицировании детей раннего возраста и новорожденных. Особенности строения ротавируса обусловливают устойчивость к факторам окружающей среды, высокую контагиозность и резистентность к стандартным дезинфицирующим средствам, что определяет повсеместную распространенность инфекции и высокие показатели заболеваемости. Эти факты требуют проведения эффективных профилактических мероприятий в отношении ротавирусной инфекции, в частности вакцинопрофилактики [1,3,11,16]. По мнению ведущих мировых экспертов в области педиатрии, эпидемиологии и вакцинологии, собравшихся на Ежегодном конгрессе Европейского общества по изучению инфекционных заболеваний у детей (ESPID, Милан, 2013г.) "вакцинация против ротавируса - это путь к гармоничному симбиозу кишечной микрофлоры у младенца, вакцинируя ребенка против ротавируса, одновременно защищается вся семья, так как источником этой инфекции обычно являются маленькие дети".
Предпосылки для создания ротавирусной вакцины
Возможность создания вакцины определяется современными знаниями антигенной структуры ротавируса и особенностей формирования иммунитета к возбудителю, эпидемиологическими данными о распространении ротавирусных серотипов. Наибольший интерес в клинической вирусологии вызывают ротавирусы группы А, так как к ней относится большинство (свыше 90%) ротавирусов, инфекционных для человека. Белки наружного капсида VР4 и VР7 привлекают особое внимание, поскольку они определяют процесс проникновения вируса в клетку, а также такие важные свойства, как клеточный тропизм и вирулентность ротавируса. Эти белки важны еще и потому, что антитела к ним имеют протективное значение. Поэтому, по аналогии с вирусами гриппа, разработаны методы типирования ротавируса по этим двум поверхностным антигенам [4,6,9,39].
Серогруппа А наиболее часто обусловливает ротавирусный гастроэнтерит у человека, вызывая вспышки тяжѐлой диареи у детей младшего возраста в эндемичных очагах как в развитых, так и в развивающихся странах. Инфицирование человека происходит не только ротавирусами группы А. Серогруппа В более распространена в Азии, в частности в Китае; ротавирусы серогрупп В и С чаще вызывают диарею у взрослых и детей старшего возраста. Серотипы описаны для серогруппы А, их классификация основывается на наличии двух поверхностных антигенов VP4 и VP7, к которым в организме человека образуются нейтрализующие антитела. Повсеместно наиболее распространены 4 серотипа: G1-G4, а в последние годы растет частота выявления G9-серотипа [32,42].
В 2005-2007 годах в Российской Федерации (РФ) при поддержке ВОЗ проводилось эпидемиологическое исследование в рамках проекта: «Глобальный надзор за ротавирусом. Подготовка к внедрению ротавирусных вакцин». В проекте участвовало 40 стран. В РФ исследование проводилось в 8 городах - миллионниках в различных регионах. Для предварительной оценки эффективности применения ротавирусных вакцин на различных территориях РФ изучалась распространенность ротавирусов группы А и проводилась антигенная характеристика их изолятов. Результаты исследования показали, что доминировали два серотипа: G4 и G1. Доля G4P[8] составила 40%, доля G1P[8] составила 45%. Кроме этого были выявлены существенные географические различия в распределении генотипов ротавирусов группы А на территории РФ. Несколько позже Референс- центром РФ по мониторингу возбудителей кишечных инфекций ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора был проведен анализ распространенности [P]G генотипов ротавирусов группы А на различных территориях РФ в период сезонного подъема заболеваемости 2011-2012гг. Данное исследование базировалось на результатах выборочных исследований, проведенных центром в 11 субъектах РФ (Республика Дагестан, Хабаровский и Камчатский края, Московская, Нижегородская, Свердловская, Новосибирская, Иркутская, Томская области, г Санкт-Петербург и Ненецкий Автономный округ). По результатам исследования в зимнем сезоне 2011-2012гг. на территории РФ отмечалась высокая вариабельность в распространении различных антигенных типов ротавирусов гр А. Наибольшую распространенность имел G4[P]8 генотип (50,5%) [28,5].
Иммунитет после перенесенной ротавирусной инфекции является серотип-специфическим: инфицирование одним серотипом не предотвращает заболевания ротавирусным гастроэнтеритом с другим серотипом. После перенесенной ротавирусной инфекции у человека возникает естественный иммунитет к ротавирусу: в сыворотке и желудочно-кишечном тракте выявляются антитела, защищающие от развития тяжѐлой диареи при повторном инфицировании ротавирусом. Решающую роль в формировании иммунитета к ротавирусам играют мукозальные (интестинальные) IgA-антитела и сывороточные IgG-антитела. Иммунитет к ротавирусам, приобретаемый в раннем возрасте является неполным, именно поэтому дети и взрослые могут переносить ротавирусный гастроэнтерит несколько раз [19,24,41].
Дети могут инфицироваться ротавирусом неоднократно, первая инфекция обычно протекает в возрасте старше 6 месяцев в виде тяжелого гастроэнтерита с дегидратацией. Многочисленные исследования показывают, что иммунитет возрастает с каждой перенесѐнной инфекцией, причем он эффективно предотвращает развитие тяжелой ротавирусной диареи в последующем и в меньшей степени защищает от легкого или бессимптомного течения болезни. Вакцинопрофилактика ротавирусного гастроэнтерита ориентирована в настоящее время на группу больных, для которых инфекция может иметь наиболее тяжелые последствия, то есть на детей раннего возраста. Учитывая широкую распространенность инфекции, большое количество серотипов и генотипов ротавирусов, вакцинация от ротавирусной инфекции направлена на предотвращение тяжѐлых форм и летальных случаев этой инфекции у детей раннего возраста [5].
Ротавирусные вакцины и опыт применения вакцинации в различных странах
Первые вакцины создавались на основе моновалентного ротавирусного бычьего и резус штамма по методу Эдварда Дженнера. Их эффективность в клинических исследованиях в различных географических регионах значительно отличалась [13,40]. В последние годы были созданы и зарегистрированы в различных странах мира две ротавирусные вакцины: моновалентная аттенуированная вакцина (RV1) и поливалентная реассортантная живая вакцина (RV5). Несмотря на регистрацию ротавирусных вакцин во многих государствах, в национальные календари профилактических прививок по состоянию на 2012 год они включены только в 34 странах (большей частью - в странах Латинской Америки и Африки), в 135 странах - их нет в календарях и еще в 25 - они находятся на стадии планирования внедрения. На территории Евросоюза ротавирусные вакцины получили ограниченное распространение: только четыре страны из 27 внедрили их в национальные календари профилактических прививок (Австрия, Бельгия, Финляндия и Люксембург). Наиболее длительный опыт применения вакцин имеют США и Австралия [5,12,29,34,36].
Моновалентная аттенуированная ротавирусная вакцина (RV1), RotaRix (GSK Biologicals, Бельгия) создана на основе ослабленного штамма ротавируса Р1А[8]G1, RIX 4414. который является самым распространенным в США и многих других странах. Вакцинация проводится двумя пероральными дозами вакцины детям в возрасте 6 и 10 недель жизни. Вакцинный штамм реплицируется в тонкой кишке, так же как и естественный ротавирусный штамм. В 2006 г. RotaRix была зарегистрирована более чем в 70 странах Латинской Америки, Африки, Азии и в странах Европейского союза. Изучение безопасности вакцины, прежде всего, включало оценку риска инвагинации. Частота инвагинаций после применения вакцины не превышала таковую в группе детей, получавших плацебо, не было отмечено и возрастной зависимости эпизодов инвагинации, как было отмечено в случае ранее созданной вакцины Rotashield [22,30]. Клиническая эффективность вакцины RotaRix была доказана в исследовании и составила 85% в отношении последующего развития тяжелого ротавирусного гастроэнтерита. Был отмечен высокий протективный эффект вакцины по отношению к серотипу G1 (91%), к серотипу G3. G4 и G9 (87,3% вместе для всех серотипов), и низкая защита от серотипа G2 (41%). Снижение риска госпитализаций по поводу ротавирусного гастроэнтерита после вакцинации в группе реципиентов составило 85% [16,30,31].
Живая оральная пятивалентная реассортантная ротавирусная вакцина (RV5), RotaTeq (Merck&Co., США) была зарегистрирована в США в 2006 году (в России зарегистрирована в октябре 2012г.). Она содержит 5 реассортантных вирусов, полученных на основе бычьего и человеческих родительских штаммов [37]. Бычий штамм вируса, использованный при создании вакцины, является непатогенным для человека. Выбор серотипов для создания вакцины обусловлен тем, что более 80% тяжѐлых ротавирусных гастроэнтеритов во всем мире вызвано именно этими штаммами. Вакцинация предусматривает введение через рот трѐх доз детям в возрасте 2, 4 и 6 мес. Первая доза вакцины должна быть проведена в период между 6 и 12 неделями жизни. Вакцинация должна быть завершена к 32 неделе жизни. Минимальный интервал между введением доз вакцины составляет 4 недели. Пятивалентная ротавирусная вакцина RotaTeq может использоваться одновременно с другими вакцинами (АКДС-вакциной, инактивированной полиовирусной вакциной, гемофильной вакциной, вакциной против гепатита В, пневмококковой вакциной). Эффективность RotaTeq показана при использовании у недоношенных детей, находящихся в стабильном состоянии. Вакцинация может проводиться и у детей, в семьях которых есть больные с иммунодефицитными состояниями [38]. Вакцинация показала высокую эффективность в отношении снижения числа госпитализаций по поводу ротавирусного гастроэнтерита, вызванного серотипами G1 (95%), G3 (93%), G4 (89%) и G9 (100%). После вакцинации RotaTeq риск госпитализации по поводу тяжѐлого ротавирусного гастроэнтерита в целом снижается на 96%, потребность в экстренной медицинской помощи - на 94%, потребность в обращении к врачу уменьшается на 86% [20,23,38].
На ежегодном конгрессе Европейского общества по изучению инфекционных заболеваний у детей (ESPID, Милан, 2013г.) были доложены результаты вакцинации детей в различных странах: среди детей младшего возраста через 5 лет после начала массовой вакцинации для профилактики ротавирусной инфекции в Бельгии произошло значительное снижение случаев госпитализаций в связи с ротавирусной инфекцией и острой кишечной инфекцией любой этиологии. Подобные результаты получены в Испании, Италии и других странах, кроме того было отмечено, что вакцинация для профилактики РВИ у недоношенных новорожденных характеризовалась безопасностью, идентичной таковой у детей, рожденных в срок. В Мексике, где вакцинация была введена в мае 2007 года, количество госпитализаций детей в возрасте до 5 лет в сезон 2009 года снизилось на 40%, в Австралии в течение 2 лет после введения вакцинации в июле 2007 года снижение составило 89-94%, в США за 3 года (вакцинация с июля 2006 года) снижение госпитализаций на 58-86% [15,17,18].
Экономическое обоснование вакцинации
Экономическая целесообразность программ вакцинации определяется соотношением суммы экономического ущерба от заболеваний, стоимостью вакцинопрофилактики и ее эффективностью. Величины экономического ущерба иллюстрируются большим разбросом значений даже при проведении исследований в одном государстве [21]. В некоторых публикациях отечественных авторов публикуются данные о сумме экономического ущерба от одного случая ротавирусной инфекции в Российской Федерации [1,2,7,8].
Эффект применения вакцин, выраженный в снижении частоты летальных исходов, в большинстве публикаций оценивается на основании статистической информации о долевом распределении случаев ротавирусной инфекции, сопровождающихся амбулаторным обращением, госпитализацией и нередко летальными исходами. Более 85% всех летальных исходов от РВИ наблюдается в странах Африки и Азии с низкими доходами на душу населения [43]. Именно в данных государствах эффект вакцинации, как предотвращение летальных исходов, является наиболее выраженным. В странах с высоким уровнем доступности медицинской помощи количество летальных исходов от РВИ очень мало и эффективность ротавирусных вакцин оценивается в отношении тяжелых форм ротавирусной инфекции. Опыт применения вакцин в различных странах по данным исследователей показал, что эффект вакцинации по предотвращению всех случаев РВИ путем использования RV1 составляет 70-85%, RV5 - 71-74%, а в отношении тяжелых случаев - 85-93% для RV1 и 98- 100% для RV5 [15,44]. На основании данных, полученных при проведении испытаний эффективности вакцин в конкретных регионах, можно сделать вывод о том, что эффективность на разных территориях может быть разной, даже в отношении РВИ, вызванной одним антигенным типом ротавируса [11]. По данным обзора эффективность RV5 в отношении форм РВИ, требующих госпитализации (тяжелого и среднетяжелого течения), была высокой вне зависимости от антигенного типа ротавирусов. В исследованиях, проведенных в центральной Австралии и Бразилии [14,17,33], эффективность RV1 против [Р]4G2-типа ротавирусов, составляла в одном случае 51%, а в другом -85%. В США в первые два года применения вакцин эффект снижения показателей госпитализации с РВИ наблюдался также в группе старших детей в возрасте двух-трех лет, которые не были привиты [26]. Аналогичные результаты наблюдались и в других странах. По мнению большинства авторов, этот эффект связан со снижением рисков инфицирования данной возрастной группы со стороны вакцинированных детей. В эти же годы отмечались сезонно-географические изменения подъемов заболеваемости в США [18,27,33]. Опыт использования различными странами ротавирусных вакцин доказывает, что в настоящее время они являются наиболее эффективным средством профилактики манифестных форм РВИ на популяционном уровне.
Высокая стоимость вакцин является одним из наиболее существенных факторов, ограничивающих включение ротавирусных вакцин в национальные календари профилактических прививок. В настоящее время отдельные государства (Узбекистан, Таджикистан. Киргизия, Молдова) могут рассчитывать на финансовую поддержку со стороны Альянса GAVI (The Global Alliance for Vaccines and Immunisation). Одна из форм финансовой поддержки программ вакцинации заключается в 50%-ном софинансировании Альянсом включения прививок против ротавирусной инфекции в национальные календари [10].
Для России характерно не только низкое количество ассоциированных с РВИ летальных исходов, но и наличие эффективной системы мониторинга этиологии диарейных заболеваний с летальными исходами у детей первых лет жизни. Основным фактором, ограничивающим всеобщее применение ротавирусных вакцин, является высокая стоимость данных препаратов. Определение экономической целесообразности включения ротавирусных вакцин в Национальный календарь профилактических прививок РФ требует проведения независимых фармако- экономических расчетов в различных регионах. Вместе с тем сегодня, согласно заключению экспертов ВОЗ, «лучшим раствором» для предотвращения тяжѐлой ротавирусной диареи должна стать ротавирусная вакцина. На сегодняшний день это решение является оптимальным для Российской Федерации, учитывая следующие условия: отсутствие положительной тенденции в коммунальном обустройстве отдельных регионов страны, отсутствие специфических средств лечения ротавирусной инфекции, высокая контагиозность и широкая распространенность ротавирусной инфекции, возможность неблагоприятных последствий заболевания в виде развития вторичной бактериальной инфекции. В настоящее время в различных странах мира зарегистрированы две вакцины, показавшие высокую эффективность и безопасность в клинических исследованиях. Применение этих вакцин может способствовать значимому снижению тяжелых форм ротавирусной инфекции у детей раннего возраста, госпитализаций и смертности от ротавирусного гастроэнтерита [1,2].
Список литературы
1. Баранов А.А. Контроль за инфекциями с преимущественно энтеральной передачей средствами специфической профилактики В Республике Беларусь, Республике Казахстан, Российской Федерации и Украине: современное состояние вопроса /А.А.Баранов, А.В. Горелов, О.И. Иванова и др.// Эпидемиология и Вакцинопрофилактика.-2008.-№ 6.-С.3-17.
2. Костинов М.П. Экономическая эффективность вакцинации против ротавирусной инфекции в Российской Федерации /М.П. Костинов, В.В. Зверев // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 2012.-№ 3.-С.51 -55.
3. Литвинчук О.А. Нозокомиальные острые кишечные инфекции в инфекционных отделениях детских стационаров /О.А. Литвинчук, Т.А. Коновалова, А.Т. Подколзин и др.//Инфекционные болезни.-2011.-№3.- Приложение.
4. Мухина А.Ю. Диагностика ротавирусной инфекции методом полимеразной цепной реакции /А.Ю. Мухина, Г.А. Шипулин, А.Г. Боковой // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2002.-№2.-С.43-47.
5. Позитивные и проблемные аспекты применения ротавирусных вакцин /А.Т. Подколзин и др.//Эпидемиология и вакцинопрофилактика.-2013.-№1(68).-С.80-89.
6. Хаустов В. И. Структура внутреннего капсида ротавирусов / В.И.Хаустов, М.Б.Королев, Е.В. Орлова.// Вопросы вирусологии.-1984.- №1.-С.27-29.
7. Черепанова Е.А. Особенности эпидемиологии ротавирусной инфекции в Российской Федерации в 2000 - 2010 годах /Е.А. Черепанова, О.П. Чернявская, Н.С. Морозова и др.// Эпидемиология и вакцинопрофилактика.-2012.-№2(63).-С.38-41.
8. Шаханина И.Л. Экономические потери от инфекционной заболеваемости в России: величины и тенденции /И.Л.Шаханина, Л.А. Осипова //Эпидемиология и инфекционные болезни.-2003.-№4.-С.19-21.
9. Buesa J., Colomina J., Raga. Evalution of reverse transcription and polymerase chain reaction for the detection of rotaviruses: applications of the assay //Res. Virol.-1996.-147.-Р.353-361.
10. СDС. Vассine Price List. Prices last reviewed /updated: April 10.-2012. http://www.cdc.gov/vaccines/programs/vfc/cdc-vac-prise-list.htm.
11. СDС. Prevention оf rotavirus gastroenteritis among iпfаnts аnd children: Recommendations of the Аdvisогу Соmmittee оn Immunization Ргасtiсеs (ACIP) // MMWR.-2009.-58.- P. 1- 21.
12. Centers fог Disease Control and Prevention (CDC), Suspension of гotavirus vaccine after reports of intussusception-United States, 1999. Моrb. Mortal. Wkly. Rер.- 2004. -53. - Р. 786- 789.
13. Clark H.F. Borian F.E. et al. Protective effect of WC3 vaccine against rotavirus diaгrhea in infants duгing а predominantly serotype 1 rotavirus season // J. Infect. Dis. -1988. -158. -Р.570-587.
14. Соrreia J.B. Patel M.M., Nakagomi O еt al. Effectiveness of monovalent rotavirus vaccine (Rotarix) аgаinst severe diarrhea caused bу serotypically uncеlаtеd G2P[4] strains in Brazil //J. Iпfесt. Dis.-2010.-201.-P.363-369.
15. Desai R., Cortese М.М., Meltzer M.I. еt аl. Роtеntial intussusception risk versus benefits of rotavirus vассination iп the United States // Pediatr. Iпfесt. Dis. J. -2012 Aug 27.
16. De Vos В., Vesikari Т ., Linhares А.С. et al. А rotavirus vaccine for prophylaxis of infаnts against rotavirus gastroenteritis // Pediatr. Infect. Dis. J -2004.-23(Suppl). -P.179-182.
17. Dеу А., Wang H., Menzies R., Macartney К. Сhаngеs in hospitalizations for acute gаstroеntеritis in Australia after the national rotavirus vaccination program // Med. J.-2012. -197(8).-P. 453-457.
18. Field E.J., Vaily H., Grimwood K. et al. Pentavalent rotavirus vaccine and prevепtion of gаstгоеntеritis hospltalizations in Australia //Реdiatrics.-2010.-126. P.506-512.
19. Jiang В., Gentsch J.R., Glass R.I. The role of serum antibodies in the ргоtection against гotavirus disease: an overview //CIin Infect Dis.-2002.-34.- Р.1351-1361.
20. Glass R.I. New hope for defeating rotavirus // Scientific American.-2006.- 294.- Р.46-55.
21. Melliez H., Levybruhi D., Boelle P.Y. et al. Cost and cost-effectiveness of childhood vaccination against rotavirus iп France // Vассinе. -2008. -26(5). -P. 706-715.
22. Murphy T.V., Gargiullo Р.М., Massoudi M.S. et аl. Intussusception among infants given аn оrаl гotavirus vaccine // Eng1. J. Med.- 2001. -344.- Р.564-572.
23. Offit Р.А., Clark H.F. RotaTeq: a pentavalent bovine-human reassortant rotavirus vaccine // Pediatr. Аnn. - 2006. -35.-Р. 29-34.
24. Offit Р.А. Immunologic determinants of protection against rotavirus disease //Cur. Тор. Мiсгоbiol. Immunol. - 1994. -185. - Р. 229-254.
25. Parashar U.D., Gibson C.J., Bresee J.S., Glass R.I. Rotavirus and severe childhood diarrhea // Emerg. Infect. Dis. - 2006.-12.-Р.304-306.
26. Рауnе D.C., Staat М.А., Edwards К.М. еt al. Direct and undirect effects of rotavirus vaccination upon chlldhood hospltalizations in US Counties, 2006-2009// Clin. Inf. Dis.- 2011.-Aug 1.-53(3).-Р.245 -253.
27. Paulke-Korinek М., Kundi М ., Rеndi-Wаgnег Р. et al. Herd immunity after two years of the universal mass vaccination program аgаinst rotavirus gastroenteritis in Austria // Vaccine. -2011. -29.-P. 2791-2796.
28. Podkolzin A.T., Fеnskе E.B., Abramycheva N.Y. еt al. Hospital based surveillance of rotavirus and other viral agents of diarrhea in children and adults in Russia 2005-2007//J. Infect. Dis. -2009.-200.-P.228-233.
29. Rothman K.J., Young-Xu Y., Arellano F. Age dереndеnсе of the relation between reassortant rotavirus vaccine (RotaShield) and intussusception // J. Infect. Dis. – 2006.-193.- Р. 898.
30. Ruiz-Palacios G,M., Perez-Schael., Velazquez F.R. et аl. Safety and effiсасу of аn attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis // N. Engl. J. Med. - 2006. - 354. - Р.11-22.
31. Salinas В., Perez-Schael 1., Linhares А.С. et al. Evaluation of safety, immunogenicity and efficacy of аn attenuated rotavirus vaccine, RIX4414: a randomized, placebo-controlled trial in Latin American infants // Pediatr. Infect. Dis. J. -2005, -24. -Р. 807 -816.
32. Santos N., Hoshino Y. Global distribution of rotavirus serotypes/genotypes and its implication for the development аnd implementation of аn effective rotavirus vaccine // Rev. Med. Virol. – 2005. -15. - Р.29-56.
33. Satadi М.А., Berezin E.N., Мunford V. еt al. Hospital-based surveillance to evaluate the impact of rotavirus vaccination in San Paulo, Bгаzil // Pediatr. Infect. Dis. J. -2010. -29.-P.1019 -1022.
34. Simonsen L., Viboud С., Elixhauser А. et al. Моrе оn RotaShield and intussusception: thе гole of age at the time of vaccination // J. Infect. Dis.-2005. -192(Suppl).-P.36-43.
35. Staat М,А., Azimi Р.Н., Berke Т. et аl. Clinical presentation of rotavirus infection among hospitalized children // Pediatr. Infect. Dis.J. - 2002. - 21. - Р. 221-227.
36. Tucker A.W., Haddix А.С., Bresee J.S. et аl. Cost-effectiveness analysis of а rotavirus immunization program fог the United States. JAMA.-1998, - 279. - Р.1371-1376.
37. Heaton Р.М., Goveia M.G., Miller J.M. et al. Development of а pentavalent rotavirus vaccine against prevalent seгotypes of rotavirus gastroenteritis / J. Infect. Dis. - 2005. - 192(Suppl).-P.17 -21.
38. Vesikari Т., Matson D.O., Dennehy Р. et al. Safety and efficacy of а реntavalent humanbovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine // N. Engl. J. Med. - 2006. -354, - Р. 23—33.
39. Victoria J.G., Wang С., Jones M.S. et al. Viral nucleic acids in live-attenuated vaccines : dеtесtiоn of minority variants and an adventitions virus // J. Virol. -2010. Jun. -84(12). –P.6033- 6040.
40. Vesikari Т., Isolauri Е., D'Hondt Е. Protection of infants against rotavirus diarrhea bу RIT 4237 attenuated bovine rotavirus strain vaccine // Lancet. - 1984. -1. -Р. 977 -981.
41. Ward R.L., Bernstein D.I. Lack of correlation between serum rotavirus antibody titers and protection following vaccination with reassortant RRV vaccines // Vассinе. - 1995.-13. -Р.1226-1232.
42. ilhelmi I., Roman Е., Sanchez-Fauqier А. Viruses causing gastroenteritis // Clin. Мiсrobiol. Iпfесt. – 2003. - 9. -Р.247 -262.
43. WHO. Global networks for surveillance оf rotavirus gastroenteritis, 2001 - 2008// Weekly Epidemiologlcal Record.- 2008.-83(47).-P.421-428.
44. WHO. Generic protocol for monitoring of rotavirus vаccination оn gаstroеnteritis disease burdеn аnd viral stгаins. IVB.08.16
