ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ ГОМОЦИСТЕИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ НА ЭТАПАХ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ

Введение. Успехи современной медицины, в частности детской онкогематологии, в первую очередь связанные со своевременной точной диагностикой, разработкой и совершенствованием протоколов терапии, позволяют говорить о повышении выживаемости и выздоровлении пациентов [9]. В связи с этим все более актуальными становятся вопросы ранней диагностики осложнений, в частности со стороны сердечно-сосудистой системы, при поведении полихимиотерапии у детей со злокачественными заболеваниями крови [11]. В настоящее время имеются данные о том, что гипергомоцистеинемия является информативным показателем развития болезней  сердечно–сосудистой  системы  [1]. Гомоцистеин  является  участником  свободно-радикального окисления,     отягощающим     степень     развития     окислительного     стресса,    который     представляет    собой серосодержащую аминокислоту, образующуюся в процессе обмена метионина и цистеина [3].

Цель исследования: изучение динамики содержания гомоцистеина сыворотки крови у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) на этапах полихимиотерапии (ПХТ).

Материалы и методы: исследовано 42 ребенка в возрасте от 2 до 16 лет, находящихся на лечении в центре детской онкологии и гематологии с химиотерапией ГБУ РО «Областная детская больница» г.Ростова-на-Дону. Средний возраст больных составил 7,05±0,38 лет. Пациенты получали полихимиотерапию по протоколу ALL- MB-2008. Обследование детей проводили в динамике: при поступлении в клинику до начала химиотерапии (1а группа), после проведения индукции ремиссии (1б группа) и после окончания интенсивной полихимиотерапии (1в группа). Контрольную группу составили 32 ребенка, относящихся к 1-й и 2-й группам здоровья. Содержание гомоцистеина в сыворотке крови определяли с помощью тест-системы «Гомоцистеин» Axis-Shield, Норвегия методом иммуноферментного анализа. Результаты выражали в мкмоль/л. Статистическая обработка результатов проводилась с применением ПО Statistica, 6.0.

Результаты. У детей с ОЛЛ на этапах ПХТ проводили оценку содержания гомоцистеина сыворотки крови (Табл.1).

Таблица 1 Содержание гомоцистеина сыворотки крови детей с острым лимфобластным лейкозом на этапах ПХТ (M+m).

Этапы терапии Показатели	Контрольная группа n=32	1а группа n=30	1б группа n=38	1в группа n=42
Гомоцистеин, мкмоль/л	6,26+0,39	9,35+0,77*,***,*** *	5,56+0,48*,**,***	7,83+0,7*, **,****

Примечание: * – статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой (р<0,05), ** – статистически значимые различия по сравнению с 1а группой (р<0,05), *** – статистически значимые различия по сравнению с 1в группой (р<0,05), **** – статистически значимые различия по сравнению с 1б группой (р<0,05).

 В результате проведенного исследования выявлено, что уровень гомоцистеина в сыворотке крови детей на момент установления диагноза был достоверно увеличен на 49,5% по сравнению с контрольной группой (p<0,05).

Повышенный уровень гомоцистеина в дебюте заболевания ОЛЛ у детей может быть связан с недостаточностью фолиевой кислоты вследствие алиментарных факторов или состояний с повышенным потреблением фолиевой кислоты. В частности, увеличенное потребление фолиевой кислоты наблюдается при опухолевых заболеваниях, т.е. при состояниях, сопровождающихся значительной клеточной пролиферацией [4]. Известно, что как в нормальных лимфоидных клетках, так и при злокачественном росте отмечается высокая экспрессия фолиполиглутаматсинтазы, ответственной за добавление глутаматных остатков к фолиевой кислоте, что, по сути, определяет кумуляцию фолатов, а также препаратов-антифолатов внутри клетки. Активность этого фермента повышена в лимфоидных клетках, и выше в опухолевых клетках, чем в нормальных клетках- предшественниках гемопоэза, что говорит о более высокой потребности лимфоидных клеток в фолиевой кислоте и большей их чувствительности к ее дефициту. Именно этим отчасти объясняется эффективность антифолатов при лечении лимфобластных лейкозов. С другой стороны повышение гомоцистеина может быть обусловлено недостаточностью веществ, выступающих в роли кофакторов реакций, связанных с фолиевой кислотой. В эту группу входят витамины B6 и B12.

Гомоцистеин способствует окислительному стрессу генерацией АФК, что приводит к окислению тиоловых групп и образованию дисульфидных связей. Таким образом, клетки становятся более чувствительными к повреждающему действию [1].

После проведения  индукционной терапии  установлено достоверное снижение уровня гомоцистеина в сыворотке крови на 12,6% по сравнению с контрольной (р<0,05) и на 68,2% по сравнению с группой детей в дебюте заболевания (1а группа) (р<0,05). Значительное снижение гомоцистеина свидетельствует о восстановлении нарушенных процессов трансметилирования. На данном этапе ПХТ значительно сокращался объем бластных лимфоидных клеток, все дети вышли в ремиссию.

После окончания интенсивного курса ПХТ вновь определено достоверное повышение содержания гомоцистеина на 25,1% по сравнению с контрольной группой (p<0,05), а также значительное повышение на 40,8% по сравнению с группой детей после индукции ремиссии (1б группой) (p<0,05). Установлено, что в динамике ПХТ содержание гомоцистеина достоверно снижалось на 19,4% по сравнению с 1а группой. Однако уровень гомоцистеина к окончанию лечения не нормализовался. Повышение содержания гомоцистеина на данном этапе ПХТ возможно связано с  дефицитом витаминов (фолиевая кислота, витамины В6 и В12), а  также приемом некоторых лекарственных средств (метотрексата – антагониста фолиевой кислоты, метилпреднизолона, диуретиков).

Заключение. Выявлено увеличение содержания гомоцистеина в сыворотке крови у детей с острым лимфобластным лейкозом в дебюте заболевания и после окончания интенсивного курса ПХТ. В настоящее время повышенный уровень гомоцистеина расценивают как самостоятельный независимый фактор риска сердечно- сосудистых заболеваний [1,5]. Неблагоприятные эффекты гипергомоцистеинемии могут приводить к развитию системных сосудистых изменений. Среди них повреждение эндотелия и проявления эндотелиальной дисфункции, а также окислительный стресс, способствующий перекисному окислению белков и липидов [3,6]. Возможным механизмом повреждения сосудистой стенки при гипергомоцистеинемии является усиление окислительного стресса, так как гомоцистеин, как и другие тиоловые соединения, обладает прооксидантной активностью. Образовавшиеся в процессе окисления анион О2· и гидроксильный анион ОН· инициирует окисление липидов, что приводит к эндотелиальной дисфункции [10]. Вместе с тем гомоцистеин способствует инактивации в клетке глутатиона, который является внутриклеточным антиоксидантом. Кроме того гомоцистеин нарушает вазодилятацию эндотелия за счет того, что перекисные радикалы О ·, образовавшиеся при аутоокислении гомоцистеина могут переводить вазодилятатор NO· в форму пероксинитритов OONO-, не обладающую вазодилатирующими свойствами. Вместе с тем при гипергомоцистеинемии нарушается метилирование в клетках эндотелия и вследствие этого деление и рост этих клеток. В условиях увеличенного содержания гомоцистеина происходит повышение тромбообразования и снижение тромборезистентности эндотелия сосудов. Повышенный уровень гомоцистеина вызывает усиление агрегации и адгезии тромбоцитов, активности тромбина, V и XII факторов свертывания [7]. Гомоцистеин является потенциальным митогеном для гладкомышечных клеток сосудистой стенки, усиливает синтез коллагена, цитокинов этими клетками. В результате повышается экспрессия молекул адгезии в эндотелиальных клетках, что приводит к хроническому воспалению в сосудистой стенке [8].

У детей с острым лимфобластным лейкозом необходимо мониторирование уровня гомоцистеина в сыворотке крови в динамике ПХТ. При повышении уровня гомоцистеина сыворотки крови требуется проведение профилактических мероприятий, направленных на предотвращение гипергомоцистеинемии, снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

 

Список литературы

1.     Potter K. Homocysteine and cardiovascular disease: should we treat? / K. Potter // Clin. Biochem. Rev. – 2008. – Vol. 29, № 1. – P. 27–30.

2.     Sibrian-Vazquez M. Homocystamides promote free-radical and pxidative damage to proteins / Martha Sibrian- Vazquez, Jorge O. Escobedo, Soojin Lim et al. // Proceedings of the National Academy of sciences. – 2010. – V. 107, № 2. – P. 551-554.

3.     Баранова Е.И. Клиническое значение гомоцистеинемии (обзор литературы) / Е.И. Баранова, О.О. Большакова // Артериальная гипертензия. – 2004. – № 10. – С. 115-118.

4.     Блохина Е.Б. Роль полиморфизма ферментов цикла фолиевой кислоты (MTHFR, TS) в развитии острого лимфобластного лейкоза / Е. Б. Блохина / Педиатрия. – 2004. –№ 6. – С. 67-72.

5.     Добротворская И.С. Защитное действие от окислительных повреждений головного мозга антиоксидантов и модуляторов активности глутаматных рецепторов: автореф. дис….канд. мед. наук / И.С. Добротворская. – М., 2009. – 21 с.

6.     Люсов В.А. Гипергомоцистеинемия: современный взгляд на проблему / В.А. Люсов, А.Ю. Лебедева, К.В. Михайлова // Российский кардиологический журнал. – 2006. – внеочередной выпуск к 95-летию кафедры Госпитальная Терапия № 1 лечебного факультета, в рамках 100-летия РГМУ. – С. 149-157.

7.     Мирошниченко И.И. Гомоцистеин – предиктор патологических изменений в организме человека / И.И. Мирошниченко, С.Н. Птицына, Н.Н. Кузнецова и др. // Русский медицинский журнал. – 2009. – Т.17, № 4.– С.24-28.

8.     Потемкин В.В. Роль гипергомоцистеинемии в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета 2-го типа / В.В. Потемкин, А.А. Кубатиев, Е.А. Абрамова и др. / Российский медицинский журнал. – 2007. – № 3. – C. 53-55.

9.     Румянцев А.Г. Основные достижения клинической онкологии в 2007 г. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2008.№ 7(4). С. 7–10.

10. Самойлова Ю.Г. Клиническое значение уровня гомоцистеина как фактора риска развития сосудистых осложнений сахарного диабета 1-го типа у детей и подростков / Ю.Г. Самойлова, Е.Б. Кравец, А.В. Энерт // Педиатрия. – 2008. – Т. 87. – № 5. – С. 6-11.

11. Теплякова Е.Д. Развитие ранних признаков дисфункции миокарда у детей с острым лимфобластным лейкозом / Е.Д. Теплякова, А.А. Сависько, А.В. Шестопалов и др. // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 3 URL: www.science-education.ru/103-6161 (дата обращения: 16.10.2015).