19 ноября 2016г.
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) представляет собой хроническое рецидивирующее заболевание кишечника. Эпителиальные напряжение кислорода играет критическую роль в кишечном воспаления. Кишечные эпителиальные клетки имеют крутой градиент кислорода, где кончики ворсин гипоксического и увеличивает кислород у основания ворсинок. ВЗК приводит к повышенной гипоксии во всей слизистой оболочке. Сигналы гипоксии проходят через хорошо сохранившегося семейства факторов транскрипции, где гипоксия-индуцируемый фактор (HIF) -1α и HIF-2α имеют важное значение в поддержании гомеостаза кишечника. В воспаленной слизистой оболочке, HIF- 1α повышает защитные гены , вызывает врожденные защитные иммунные реакции, и активирует антимикробную ответ. HIF-2α имеет важное значение в поддержании эпителиальных клеток. Они вызывали воспалительную, регенеративную и пролиферативную способность кишечника. Активация HIF-1α приводит к защитной реакции, в то время как хроническая активация HIF-2alpha повышает провоспалительного ответа, повреждение кишечника и рак. В этом мини-обзоре мы подробно освещаем роль HIF-1 и HIF-2 в кишечном воспалении, при травмах. А также значение гипоксия индуцируемого фактора при воспалительных заболеваниях кишечника.
Ткань кишечника регенеративная, которая полностью обновляется каждые 5 до 6 дней. Кишечные эпителиальные клетки имеют решающее значение для пищеварения, секреции гормонов и муцина, и усвоение питательных веществ. Эпителиальные клетки находятся под контролем каскада реакций, который поддерживает пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток - предшественников, а также способность самообновления кишечного эпителия стволовых клеток. Кроме того, динамика клеточного кислорода имеет решающее значение в поддержании гомеостаза кишечника. Градиент кислорода в кишечнике устанавливается путем быстрого распространения кишечных бактерий сразу после рождения. Состав микрофлоры новорожденных предполагает , что аэробные и факультативные анаэробные бактерии потребляют кислород, что позволяет расти облигатным анаэробам и устанавливает бескислородный просвет. Бескислородный просвет частично устанавливает градиент кислорода кишечного эпителия, так как клетки , непосредственно прилегающие к полости являются гипоксическими по отношению к клеткам, которые близки к основанию (крипт 2). Нарушение регуляции кислородных градиентов наблюдается при воспалительном заболевании кишечника. ВБК делится на две основные подгруппы: неспецифический язвенный колит и болезнь Крона. Точная этиология неизвестна. Тем не менее, передача сигналов кислорода играет важную роль в воспалительном ответе
Основным фактором транскрипции, который опосредует клеточный ответ на гипоксию, является гипоксия индуцируемый фактор (HIF). HIF высоко консервативный фактор транскрипции, который присутствует во всех многоклеточных. Дупликация генов привела к появлению дополнительных альфа субъединиц. Млекопитающие содержат HIF- 1, HIF-2Л и HIF-3 альфа;
Использование методов окрашивания для визуализации гипоксического фокуса, увеличение гипоксии наблюдается в мышиных моделях колита . Физиологическая гипоксия , локализуется в эпителиальных клетках , прилегающих к просвету. При колите, наблюдается гипоксическая окрашивание по всей слизистой оболочке. Точный механизм для увеличения гипоксии не ясен, но это, вероятно , связано с несколькими факторами. Воспаление приводит к увеличению потребления кислорода в эпителиальных клетках кишечника. Воспаление увеличивает локальный васкулит и, таким образом, уменьшает доступность кислорода в воспаленных участках тела . В последнее время было показано , что переселяясь нейтрофилы могут потреблять локальный кислород, тем самым повышая гипоксию при колите . В дополнение при окрашивании в мышиных моделях, HIF-1 и HIF-1 alpha ; высокий уровень гипоксии присутствует в эпителиальных клетках болезни Крона и НЯК .
С помощью мышиных моделей и клеточных исследований ,ясно , что HIF-1α и HIF- 2α регулируют множество генов. HIF-1α в эпителиальных клетках кишечника широко признана в качестве основного защитного фактора в ВЗК . ВЗК приводит к нарушению регуляции очень сложной и запутанной сети плотных контактов, которые имеют решающее значение в поддержании барьера , который необходим , чтобы отделить микробиот от иммунных клеток слизистых оболочек. HIF-1α непосредственно регулирует несколько барьерных защитных генов во время травмы. Кроме того, активация HIF-1α может уменьшить влияние цитокинов и приводить к увеличению критического антимикробного белка . Ингибиторы , которые активируют HIF-1 и HIF-2Л, являются защитными при острых моделях колита через механизм HIF-1-зависимой .Тем не менее, хроническая активация HIF-2 alpha в эпителиальных клетках кишечника приводит к прочном самовоспалению кишечника в зависимости от дозы. Используя модели мыши , в которых HIF-1α и HIF-2α избыточно экспрессируются в эпителиальных клетках кишечника демонстрируют определенную функцию этих факторов транскрипции в ВЗК. Умеренная избыточная экспрессия HIF-2 alpha в эпителиальных клетках кишечника не приводит к какой - либо базальной травме кишечника. Тем не менее, экспрессия провоспалительных медиаторов значительно увеличивается, и мыши очень восприимчивы к воспалительным травмы в мышиных моделях колита. Высокая гиперэкспрессиея HIF-2α в эпителиальных клетках кишечника приводит к спонтанному колита, а мыши погибают в 35 дней от массивного кишечника воспалительного нарушения . HIF-2α непосредственно регулирует ряд провоспалительных цитокинов , включая фактор некроза опухоли-альфа, который имеет важное значение для HIF-2α-индуцированного воспаления . Кроме того, недавние исследования показали , что HIF-2α имеет важное значение в барьерной функции. Используя аналогичные модели мыши, умеренная или высокая избыточная экспрессия HIF-1α приводит к уменьшению кишечного повреждения в модели колита. Интересно отметить , что активация HIF-1 не приводит к увеличению онкогенеза в модели рака ободочной кишки колит-ассоциированной, но стоит предположить , что HIF-1α является хорошей мишенью для колита . Активация HIF-2 alpha приводит не только к активации воспалительного ответа , то есть увеличение числа опухолей, размер опухоли и прогрессии опухоли в мышиных моделях рака толстой кишки. Химическое подавление ингибиторов приводит к более надежной активации HIF-1 , а не активации HIF-2. Кроме того , ингибиторы могут привести к более пульсирующей активации HIF-1 и HIF-2 alpha ,не хроническое повышенное увеличение HIF-2 alpha, приводит к воспалительным травмам. Таким образом, в ВЗК, хроническая активация HIF-2 с выражением низкой HIF-1 может способствовать про-воспалительную реакцию и уменьшает целостность кишечного барьера, приводит к повышенному воспалению и повреждению.
Таким образом, гипоксия индуцируемый фактор (HIF-1α и HIF-2α) играет существенную роль в воспалительных заболеваниях кишечника. Понимание временного регулирования гипоксия индуцируемого фактора будет иметь ключевое значение для разработки новых и эффективных методов лечения заболеваний кишечника. HIF-1α повышает целостность барьера и противомикробное ответ, HIF-2α активирует провоспалительные медиаторы, чтобы вызвать иммунный ответ и стимулируют пролиферацию эпителия.
Список литературы
1. Воспалительные заболевания кишечника и аутоиммунная патология печени: на перекресте проблем / Т.Н. Свиридова, Н.Ю. Алексеев, О.В. Судаков, М.В. Сухова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2013. Т. 12. № 4. С. 1004- 1007.
2. Карпенко Ю.Ю. Патология внутренних органов при поздней стадии системной красной волчанки / Ю.Ю. Карпенко, О.В. Судаков // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2011. Т. 10. № 4. С. 936-941.
3. Опыт лечения острых токсических гепатитов в воронежской области / Т.Н. Свиридова, В.И. Мордасова, Н.Ю. Алексеев, О.В. Судаков // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2012. Т. 11. № 4. С. 1037-1041.
4. Случай сочетания аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза печени и язвенного колита у пациентки 56 лет / Т.М. Черных, Т.Н. Свиридова, Н.Ю. Алексеев, О.В. Судаков // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2015.№ 61. С. 3-10.
