НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИИ

Наследственные гипербилирубинемии представляют специфические нарушения метаболизма билирубина независимо от структурного заболевания печени или гемолитического состояния [1-6]. Они включают в себя четыре синдромы: Жильбера, Криглера-Наджара, Дубина-Джонсона и Ротора.

Синдром Жильбера, впервые описанный Августином Жильбером и Пьер Лербуйе в 1901 году, представляет собой доброкачественное аутосомно-рецессивное заболевание, являющееся,наиболее мягким клиническим вариантом функциональной гипербилирубинемии вызванной дефицитом билирубина уридин-дифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1), а так же мутацией в гене UGT1A1, который кодирует фермент -уридиндифосфат (УДФ)глюкуронилтрансферазу. Микросомальный гепатоцит фермента, имеет первостепенное значение в связывании билирубина. Ген UGT1A1, расположенный на хромосоме 2q37.1, отвечает за выделение этого фермента. В норме, для промоторного участка гена аUGT1A1, подразумевает присутствие шести повторений аденина тимина (TA)/A (TA) 6TAA/, а также отсутствие изменений в его кодирующей области. Наоборот, у лиц с синдромом Жильбера есть удлинение или удаление последовательности ТП в области промотора и/или структурных изменений в кодирующей области гена UGT1A1.

В основе расстройства у людей Европейского происхождения с синдромом Жильбера формируется гомозиготная (ТА)7TAA мутация промотора гена UGT1A1. В группах населения происхождением за пределами Европы, рядом с (TA) 7TAA, есть также другие полиморфизмы промотора гена UGT1A1/A (TA) 5TAA и (TA) 8TAA/или их комбинация, в то время как у азиатов мутации в кодирующей части этого гена намного более частые. Кроме того, связанные мутации в обеих частях гена UGT1A1 также возможны. В результате этого генетического дефекта уменьшается синтез UGT1A1 на 70%-80%, и, следовательно, понижается мощность конъюгации билирубина. Рядом с неконъюгированной гипербилирубинемией, дефицитом UGT1A1 сопровождается превышением моноглюкуродина билирубина в диглюкуронид билирубина в желчи, что делает человека с синдромом Жильбера более подверженными к желтухе.

Риск калькулезного холецистита особенно выражен при синдроме Жильбера с некоторыми гемолитическими заболеваниями, такими как талассемия, врожденный сфероцитозе, дегидрогеназы глюкозо-6-фосфат, врожденная овалоцитоз, и другие.Дополнительное патогенетическое значение в возникновении гипербилирубинемии является более короткий срок службы эритроцитов, что наблюдается примерно в 40% случаев, а также дефект поглощения и переноса неконъюгированного билирубина на уровне гепатоцитов. Половые гормоны, особенно андрогены, также участвуют в проявлении синдрома Жильбера, что объясняет его редкое появление до наступления половой зрелости, а также 2-7 раза выше заболеваемость у подростков мужского пола и взрослых.

Помимо отрицательного энергетического баланса в первой группе расстройств и задержки молока у кормящих матерей с желтухой, дополнительными факторами в раннем проявлении синдрома Жильбера являются физиологическая незрелость печени и послеродового снижению уровня гемоглобина плода. Кроме того, синдромы Жильбера также могут быть вызваны некоторыми лекарственными средствами с супрессивным действием на UGT1A1, таких как тирозин-киназных ингибиторов (сорафениб, нилотиниб ,пазопаниб), виростатикс индинавир и атазанавир, противоаллергические- траниласт и биологические иммуносупрессоры-тоцилизумаб, а фенобарбитон и глюкокортикоиды, имеют обратный эффект. Уровень билирубина в сыворотке при синдроме Жильбера, без сопутствующих заболеваний, в основном колеблется от 30-90 мкмоль/л и редко выше. Гипербилирубинемии проявляется голодом, физическим напряжением, лихорадкой, обезвоживанием и хромосомными колебаниями в период менструального цикла.

Благодаря антиоксидантным свойствам неконъюгированного билирубина, некоторые исследования показывают, что синдром Жильбера может представлять собой положительную мутацию. Помимо исключения гемолиза и болезни печени как причины неконъюгированной гипербилирубинемией, основой клинической диагностики синдрома Жильбера заключается в существенном увеличении неконъюгированной билирубинемии (более чем в два раза выше по сравнению с первоначальным уровнем),а после 2-3 дней на гипертепловой диете (≤400 ккал / 24 часа), а также ее значительное снижение или нормализация через 1- 3 дня после приема фенобарбитала (1 мг / кг / 24 часа).

Предпочтительный метод в диагностике синдрома Жильбера, который все шире используется и по сей день является генетическая верификация расстройства. Генетическое подтверждение синдрома Жильбера приобретает особое выражение путем объяснения неконъюгированной гипербилирубинемии у пациентов с пересаженной печенью или на лекарственной терапии с ингибирующим действием на UGT1A1, а также в его чрезмерно повышенных результатов в неонатальный период, и в различных гемолитических и заболевания печени.Биопсия печени проводится для подтверждения низкой активности UGT1A1.Для диагностики синдрома Жильбера, используются и другие тесты , применяют такие средства как рифампицин, никотин и другие. Синдром Жильбера не требует лечения. В случаях, где желтуха представляет собой косметическую проблему, фенобарбитал можно принимать в дозах 50-150 мг на ночь

Мутации в гене UGT1A1 вызывают синдром Криглера-Наджар. Этот ген содержит инструкции для изготовления (билирубин-UGT) фермента, который находится в основном в клетках печени и необходим для удаления билирубина из организма. Билирубин-UGT фермент выполняет химическую реакцию, называемую глюкуронирование. В ходе этой реакции, фермент переносит соединение, глюкуроновой кислоты к неконъюгированному билирубину, превращая его в билирубин. Глюкуронирование делает билирубин растворимым в воде, что позволяет вывести его из организма. Мутация в гене приводит к понижению или отсутствию функции билирубин-UGT фермента. Люди с типом 1 не имеют функции фермента, а люди с типом 2 имеют менее 20 процентов от нормальной функции.

Единственный эффективный метод лечения 1 типа является трансплантация печени. Лечение фенобарбиталом, холестирамином и фототерапия не дает результатов при этом типе.

Синдром Дубина-Джонсона и Ротора относятся к наследственным гипербилирубинемиям. Они являются результатом дефекта гепатоцитов экскреции билирубина и некоторых других органических анионов. В основе синдрома Дубина-Джонсона, лежит мутация гена MRP2 который кодирует мембранный переносчик канальцевой желчи для анионных конъюгатов. Мутация ответственная за синдром Ротора не была идентифицирована. Синдром Дубина-Джонсона и синдром Ротора представляют собой редкие нарушения, которые обычно обнаруживаются в подростковом или раннем взрослом возрасте. Они характеризуются бессимптомным течением и изменчивой гипербилирубинемией. Концентрация билирубина в сыворотке крови колеблется чаще всего от 35-85 мкмоль / л, из которых 60% образуют связанную фракцию. Повышение билирубина чаще проявляется после перенесенных инфекций, хирургических вмешательств, беременности, принятия алкоголя. Лечения как правило не применяется.

Вывод:

 Наследственные гипербилирубинемии включают выделенные аутосомно- рецессивные нарушения функции гепатоцитов. За исключением синдрома Криглера- Наджара, это- доброкачественное нарушение, не требующие никакого лечения. В отличии от синдрома Жильбера, который имеет частоту вплоть до 10%, другие наследственные гипербилирубинемии очень редки. Таким образом, синдром Жильбера, иногда в сочетании с некоторыми системными заболеваниями печени или гемолитическими состояниями вызывает дополнительные сложности в диагностике.

Список литературы

1.                  Алексеев Н.Ю. Моделирование тяжелых форм острого токсического гепатита / Н.Ю. Алексеев, Н.Ю. Кузьменко, О.В. Судаков // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2012. Т. 11. № 2. С. 481-484.

2.                  Воспалительные заболевания кишечника и аутоиммунная патология печени: на перекресте проблем / Т.Н. Свиридова, Н.Ю. Алексеев, О.В. Судаков, М.В. Сухова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2013. Т. 12. № 4. С. 1004- 1007.

3.                  Опыт лечения острых токсических гепатитов в воронежской области / Т.Н. Свиридова, В.И. Мордасова, Н.Ю. Алексеев, О.В. Судаков // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2012. Т. 11. № 4. С. 1037-1041.

4.                  Свиридова Т.Н. Клиническое наблюдение лекарственного поражения печени, индуцированного приемом эстрогенов / Т.Н. Свиридова, О.В. Судаков, Н.Ю. Алексеев // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2013. Т. 12. №1. С. 155-160.

5.                  Случай сочетания аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза печени и язвенного колита у пациентки 56 лет / Т.М. Черных, Т.Н. Свиридова, Н.Ю. Алексеев, О.В. Судаков // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2015.№ 61. С. 3-10.

 6.                  Современные аспекты диагностики фульминантной печеночной недостаточности / Н.Ю. Алексеев, О.В. Судаков, Т.Н. Свиридова, Е.А. Фурсова, П.В. Шанин // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2014. Т. 13. № 4. С. 878-880.