ВЛИЯНИЕ КАПАХ, N-АЦЕТИЛГИДРАЗИД ПАРА-ДИМЕТИЛАМИНОФЕНИЛ-2- ХЛОРЭТОКСИФОСФОРИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И ГИДРАЗИНИЕВОЙ СОЛИ ПАРА- ДИМЕТИЛАМИНОФЕНИЛФОСФОРИЛАЦЕТИЛГИДРАЗИНА НА ПОКАЗАТЕЛИ КАРДИОИНТЕРВАЛОГРАФИИ ИНТАКТНЫХ КОШЕК

Традиционные противоаритмические средства - блокаторы ионных каналов и блокаторы b- адренорецепторов обладают выраженными эффектами на такие важные характеристики ЭКГ, как длительность интервалов RR и PQ, ширина комплекса QRS, а также продолжительность интервала QT [5]. Эти эффекты тесно коррелируют со способностью отдельных представителей блокировать натриевые, калиевые и кальциевые токи, а также оказывать антиадренергическое действие [2, 3, 6, 7]. Учитывая вышесказанное, для первичной оценки наличия у испытуемых веществ способности влиять на пассивный трансмембранный транспорт электрогенных ионов можно использовать методику кардиоинтервалографии.

В связи с этим для выяснения некоторых аспектов механизма действия наиболее эффективных противоаритмических соединений были отобраны перспективные соединения: 2-хлорэтокси-пара-N- диметиламинофенил фосфорилацетогидразид (КАПАХ), N-ацетилгидразид пара-диметиламино-фенил-2- хлорэтоксифосфорилуксусной кислоты (3587), гидразиниевая соль пара- диметиламинофенилфосфорилацетилгидразина (3567) [1]. Данные соединения были синтезированы на кафедре органической химии Казанского государственного технологического университета под руководством ведущего научного сотрудника к.х.н. Р.И. Тарасовой. Мы изучили влияние данных соединений: КАПАХ, 3587 и 3567 на ряд характеристик ЭКГ интактных кошек.

Эксперименты проводили на беспородных кошках обоего пола весом 2,5 – 2,5 кг, наркотизированных этаминалом натрия в дозе 50 мг/кг, внутрибрюшинно. Об изменении ритма сердца судили по ЭКГ, который регистрировали во II-м стандартном отведении на протяжении всего опыта. Определяли исходные значения выше указанных электрофизиологических параметров и их изменение каждые 10 минут, до 60 минут включительно после внутривенной инъекции исследуемых соединений в дозе составляющей 10-5 моль/кг. Каждый параметр определяли трижды и рассчитывали его среднее значение. Изменение регистрируемых параметров оценивали в сравнении с аналогичными значениями в контрольной серии опытов, в которой животным вводили 1 мл 0,9% раствора NaCl [4]. Результаты исследований представлены в таблице (табл.1).

Как видно из представленных данных, ни одно из испытуемых соединений не изменяло регистрируемые параметры ЭКГ. Отсутствие влияния на частоту сердечного ритма косвенно свидетельствует об отсутствии эффекта на ионные токи, определяющие пейсмекерную активность номотопного водителя ритма.

О сохранности проведения по атриовентрикулярному узлу и рабочему миокарду предсердий соответственно говорят  показатели длительности  интервала  PQ и амплитуды зубца  P.   Отсутствие статистически значимых их величин подтверждает отсутствие эффекта тестируемых веществ на медленные натриевые и кальциевые токи, играющие важную роль в электрогенезе указанных структур сердца.

Проводимость по системе Гиса-Пуркинье при терапии КАПАХ и соединениями с лабораторными шифрами 3587 и 3567 также не отличается от проводимости в контрольной серии опытов, что подтверждается качественно подобной динамикой ширины комплекса QRS во всех четырех экспериментальных сериях.

Таблица 1.

Влияние капах и соединений 3587, 3567 на изменение электрофизиологических параметров интактного сердца кошек.

Судя по отсутствию влияния испытуемых соединений на ширину интервала ST, можно предположить, что все 3 вещества не влияют на продолжительность реполяризации миокарда желудочков и, следовательно, не влияют на величину реполяризующего калиевого тока. Учитывая динамику амплитуды комплекса QRS и зубца Т, КАПАХ, N-ацетилгидразида парадиметиламинофенил-2- хлорэтоксифосфорилуксусной кислоты и гидразиниевая соль пара- диметиламинофенилфосфорилацетилгидразина также не оказывают статистически достоверного действия на проводимость по миокарду желудочков, и, по-видимому, не способны блокировать быстрый натриевый ток, принимающий участие в формировании фазы быстрой деполяризации потенциала действия.

Таким образом, результаты, полученные методом интервалографии, согласуются с результатами исследования Semina I.G. et al., [8], также не обнаруживших способность у КАПАХ блокировать основные типы ионных каналов, и позволяют предположить, что все три тестируемых соединения имеют механизм антиаритмического действия отличный от механизма действия классических противоаритмических средств. Вероятно, особенности фармакодинамики КАПАХ, 3587 и 3567 определяются не влиянием на работу ионных каналов кардиомиоцитов, а опосредован вмешательством в иные механизмы аритмогенеза. Учитывая сопоставимость спектра антиаритмического действия тестируемых соединений со спектром препаратов сравнения из группы корректоров метаболизма, можно предположить, что исследуемые нами соединения эффективно воздействуют на патогенетически первичные звенья возникновения нарушений ритма сердца.

Список литературы

1.                  Балашов В.П., Курмышева Т.В., Тарасова Р.И., Белова Л.А. Скрининг противоаритмических средств среди производных фосфорилированных карбоновых кислот на модели ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек. // ХХХI Огаревские чтения: Материалы науч. конф., ч. 2.: естественные нау-ки.- Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2003. С.43.

2.                  Гренадер А.К. Антиаритмики - блокаторы ионных каналов. Механизмы действия и структура./ А.К. Гренадер // Пущино, 1987. – 63с.

3.                  Дощицин В.Л. Внезапная аритмическая смерть и угрожающие аритмии./ В.Л. Дощицин // Рос. Кард. Журнал. - 1999. - №1. - С. 46 – 51.

4.                  Курмышева Т.В. Исследование противоаритмической активности некоторых производных гидразида фосфорилуксусной кислоты / Курмышева Т.В. // Автореферат дисс. канд. биол. наук. Казань, 2005.

5.                  Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии / В.И. Метелица. – М.: Медицина, 1987. - 386 с.

6.                  Сметнев А.С. Антиаритмические препараты: классификация, механизм действия, принципы выбора препаратов в клинической практике. / А.С. Сметнев, И.М. Шевченко, А.А. Гроссу // Кардиология. – 1993. - № 1. – С. 7 – 11.

7.                  Хондегхем Л.М. Механизм действия антиаритмических препаратов. / Л.М. Хондегхем, Б.Г. Катцунг // Физиология и патофизиология. / Под ред. Н. Сперелакиса в 2-х т. - Т.1. М.: Медицина, 1988. - С. 528 - 554.

8.                  Semina I.G. A. Study of CAPAH membranetropic action on the artifical biomembranes / I.G. Semina, I.I. Semina, R.I. Tarasova, N.M. Azancheev, V. Pаvlov // Phosphorus, Sulfur et Silicon. – 1999. - V. 144 - 146. – P. 401 – 402.