ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Ревматоидный артрит (РА) является распространенным хроническим заболеванием суставов, преимущественно поражающим лиц трудоспособного возраста и характеризующимся также различными внесуставными осложнениями [1]. В последние годы ревматологи обеспокоены высокими цифрами смертности больных РА, которая прогрессивно увеличивается по мере увеличения длительности заболевания. При этом в качестве основных причин фатального исхода при РА рассматриваются нежелательные кардиоваскулярные события, такие как инфаркт миокарда (ИМ), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), инсульт и другие тромботические осложнения, намного опережающие по удельному весу в структуре смертности больных РА другие причины, такие как инфекции, лимфопролиферативные заболевания и гастроинтестинальные осложнения [2–4].

В настоящее время большое внимание уделяется изучению раннего развития атеросклеротического процесса, эндотелиальной дисфункции и тромбоэмболических осложнений у больных РА [5–7].

Характерные особенности развития воспалительно-деструктивного процесса у больных РА создают

патогенетические предпосылки для возникновения гемокоагуляционных расстройств, играющих значимую роль в развитии кардиоваскулярных катастроф, за счет накопления в патологических концентрациях ферментов свертывающей, фибринолитической,  калликреиновой систем,  циркулирующих иммунных комплексов, медиаторов воспаления, биогенных аминов, продуктов перекисного окисления липидов, а также таких иммунологических маркеров сосудистых поражений при ревматических заболеваниях как антинейтрофильные цитоплазматические антитла, антифосфолипидные антитела (АФА), являющиеся не только маркерами ревматической патологии, но и ее патогенетическими факторами. АФА – это гетерогенная популяция антител, реагирующих с отрицательно заряженными, реже – нейтральными фосфолипидами [8]. В сыворотке здоровых людей уровень АФА низкий, при этом биологические мембраны защищены от воздействия последних [9]. При заболеваниях, связанных с активацией В-лимфоцитов, резко увеличивается концентрация АФА [10]. Наиболее часто и в высоком титре АФА обнаруживаются в сыворотке крови больных СКВ (до 70% случаев), реже – при других ревматических заболеваниях, включая РА, системную склеродермию, синдром Шегрена [11]. И, если клинические проявления антифосфолипидного синдрома (АФС), описанного G. Hughes, а также связанные с повышением АФА кардиоваскулярные катастрофы достаточно хорошо изучены при СКВ, синдроме Шегрена , то при других аутоиммунных заболеваниях соединительной ткани, в том числе РА, остаются недостаточно ясными. По современным представлениям, основу АФС составляет своеобразная васкулопатия, обусловленная невоспалительным или тромботическим поражением сосудов и заканчивающаяся их окклюзией [12]. Нарастание уровня антител является чувствительным и специфическим лабораторным тестом, характеризующим риск возникновения тромботических осложнений [13]. Сочетание АФА с повреждением миокарда указывает на то, что эти антитела могут играть значительную роль в патогенетических механизмах поражения клапанов сердца при аутоиммунной ревматической патологии [14]. В литературе отсутствуют четкие данные о клинико- морфологической корреляции сосудистой патологии при повышении титра АФА у больных РА.

Целью нашей работы явилось изучение титра АФА у больных РА, а также выявление возможной взаимосвязи концентраций АФА и структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы.

Материалы и методы обследования. Для решения задач, поставленных в работе, обследованы 129 больных РА (89,15% женщин, 10,85% мужчин). Возраст больных к началу наблюдения колебался от 19 до 76 лет (средний возраст 46,28+1,00 года). В исследование включались пациенты с I—II степенями активности воспалительного процесса и длительностью заболевания от 1 года до 20 лет. Все больные находились на стационарном лечении в ревматологическом отделении ГБУЗ РК «РКБ им. Н. А. Семашко» г. Симферополя и были обследованы в соответствии со стандартами диагностики согласно критериям Американской ревматологической ассоциации. В исследование не включались больные с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой, эндокринной, центральной и периферической нервной систем. Все больные принимали стандартизированную терапию РА, включавшую метотрексат в дозе от 7,5 до 20 мг в неделю в комбинации с фолиевой кислотой, часть больных (49,61 %) принимали ГК в дозах от 2,5 до 10 мг в сутки (в пересчете на преднизолон). Контрольная группа состояла из 32  практически здоровых человека,  сопоставимых по полу и возрасту. Определение антител к фосфолипидам класса IgG и IgM проводилось при помощи иммуно-ферментного анализа (методом ELISA). Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Statistica 6.0. Различия считались достоверным при p<0,05.

Результаты и их обсуждение.

При изучении сывороточной концентрации АФА было установлено, что их уровень имел значительные различия по сравнению с контрольной группой (Табл.4.1). Анализируя полученные результаты концентраций АФА класса М и G, выявлено, что их средние значения у пациентов с РА не выходят за пределы принятых нормативов, однако существенно в 2,68 и 2,51 раза (р<0,01) превышают соответствующие показатели в группе контроля. У 35 (27,13%) больных РА обнаружено повышение уровня IgM-АФА > 10 MPL U/ml, у 17 (13,18%) больных отмечено увеличение концентрации IgG-АФА > 10 GPL U/ml, при этом у 9 (6,98%) пациентов выявлены повышенные концентрации АФА, содержащие иммуноглобулины обоих классов. Клинические проявления АФС были выявлены у 6 человек: сетчатое ливедо отмечалось у 4 человек, венозные тромбозы в анамнезе – у 1 больного, акушерская патология (невынашивание беременности, замершая беременность на ранних сроках) – у 5 пациенток, ОНМК в анамнезе – у 1 больного, страдающего РА. У остальных больных, находящихся под нашим наблюдением каких-либо клинических симптомов АФС не отмечалось.

   Показатели гуморального звена иммунитета (М±m) у больных ревматоидным артритом

Примечания:

1. * – достоверность различий показателей в сравниваемых группах, р<0,01;

2. ^ – достоверность различий показателей в сравниваемых группах, р<0,05.

Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем РФ и антифосфолипидным IgМ (r=0,43, р<0,05) и IgG (r=0,42, р<0,01), что дает основание предположить более высокую частоту выявляемости увеличенной концентрации АФА у больных с серопозитивным вариантом РА. При исследовании корреляции уровня изучаемых гуморальных факторов иммунитета с  системными проявлениями РА наибольшая  сила корреляционной связи была установлена между наличием у пациентов синдрома Рейно и уровнем АФА класса М (r=0,41, р<0,01) и класса G (r=0,39, р<0,01), серопозитивностью по РФ (r=0,30, р<0,01). Также обнаруженный при проведении ЭхоКГ перикардит прямо коррелировал с высокими концентрациями IgM-АФА (r=0,17, р<0,05).

Выявлены положительные корреляционные связи между уровнем СРБ с концентрацией IgM-АФА и IgG- АФА (р<0,05). При проведении корреляционного анализа были выявлены прямая связь корреляции между гипертрофией ЛЖ и концентрацией IgM-АФА (r=0,49, р<0,05), а также прямая зависимость между концентрацией IgM-АФА и значимыми нарушениями сердечного ритма, а именно: групповой желудочковой экстрасистолией (r=0,48, р<0,01), ранней желудочковой экстрасистолией (r=0,53, р<0,05), продолжительностью интервала PQ (r=0,32, р<0,05), прямая статистически достоверная зависимость между IgG-АФА и частой суправентрикулярной экстрасистолией (r=0,43, р<0,05), желудочковой тригеменией (r=0,31, р<0,05), ранней желудочковой экстрасистолией (r=0,61, р<0,01).

Выводы.

У больных РА определяется повышение уровня АФА, которые представляют собой группу потенциальных кардиопатогенных факторов среди большого спектра взаимосвязанных и патологически активированных при РА элементов гуморального иммунитета. Напряженность продукции этих гуморальных иммунных величин имеет корреляционные связи с РФ и некоторыми системными проявлениями РА, в частности синдромом Рейно, и, возможно, является одним из звеньев гиперкоагуляции и развития тромботических осложнений у больных РА.

Список литературы

1.     Насонов Е.Л. Ревматология: Клинические рекомендации./Е. Л. Насонов – Москва: ГЭОТАР-Медиа. – 2010. – 752 с.

2.     Kitas G. D. Tackling ischaemic heart disease in rheumatoid arthritis / G. D. Kitas, N. Erb // Rheumatology (Oxford). ¾ 2003. ¾ Vol. 42. ¾ P. 607 – 613.

3.     Increased unrecognized coronary heart disease and sudden death in rheumatoid arthritis. A population-based controlled study / H. Maradit-Kremers, C. S. Crowson, Р. J. Nicola [et al.] // Arthritis Rheum. ¾ 2005. ¾ № 52. ¾ P. 722 – 732.

4.     Wolfe F. Increase in cardiovascular and cerebrovascular disease prevalence in rheumatoid arthritis / F. Wolfe, B. Freundlich, W. L. Straus // J. Rheumatol. ¾ 2003. ¾ Vol. 30. ¾ Р. 36 – 40.

5.     Accelerated atherosclerosis in rheumatoid arthritis / Z. Szekanecz, G. Kerekes, H. Dеr [et al.] // Ann. N.-Y. Acad.Sci. ¾ 2007. ¾ Vol. 1108. ¾ P. 349 –358.

6.     The role of endothelial cell dysfunction in the cardiovascular mortality of RA / Р. A. Bacon, К. Raza, М. J. Banks [et al.] // Int. Rev. Immunol. ¾ 2002. ¾ Vol. 21, №1. ¾ P. 1 – 17.

7.     Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for multi-vessel coronary artery disease: a case control study / К. J. Warrington, P. D. Kent, R. L. Frye [et al.] // Arthr. Res. Ther. ¾ 2005. ¾ Vol. 7, №5. ¾ Р. R 984 – 991.

8.     Hughes G. R. V. The Anticardiolipin Syndrome / G. R. V. Hughes, E. N. Harris, A. E. Gharavi // J. Rheumatol. – 1986. – Vol. 13, № 3. –P. 486 – 489.

9.     Asherson R. A. Catastrophic antiphospholipid syndrome / R. А. Asherson, R. Cervera // Current Rheum Reports. – 2003. –Vol. 5. – Р. 395 – 400.

10. Khamashta M. A. Hughes syndrome: antiphospholipid antibodies move to thrombosis in 1994 / М. A. Khamashta, R. А. Asherson //Br. J.Rheumatol. – 1995.–Vol. 34. –P. 493 – 494.

11. The antiphospholipid syndrome: history, definition, classification, and differencial diagnosis. In: the antiphospholipid syndrome / R. А. Asherson, R. Cervera, J. С. Piette, Y. Shoenfeld. – CRC Press: Boca Raton, 1996. – P. 312.

12. Arnoux D. Antiphospholipid antibodies: clinical significance and biological diagnosis / D. Arnoux, В. Boutiere, М. Sanmarco // Ann. Biol. Clin.–2000. – Vol. 58, № 5. – P. 557– 574.

13. Relationship of antiphospholipid antibodies to cardiovascular manifestations of systemic lupus erythematosus / А. Farzaneh-Far, M. J. Roman, M. D. Lockshin [et al.] // Arthritis Rheum. –2006. –Vol. 54. – Р. 3918 – 3925.

14. Lipoproteins, antiocardiolipin antibodies and trombotic events in rheumatoid arthritis / В. Seriolo, S. Accardo, D. Fasciolo [et al.] // Clin. Exp. Rheumatol. – 1996. – Vol. 14, № 6. – Р. 593 – 599.