18 января 2016г.
Рак эндометрия занимает первое место в структуре онкологической патологии репродуктивной системы женщин, и 4 место среди всей онкологической патологии женщин [18]. Смертность от рака тела матки в России по оценкам ВОЗ составляет 6,3 на 100000 населения и занимает 8 место среди злокачественных новообразований всех локализаций [18]. В качестве предракового состояния для высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия (АЭ) рассматривают комплексную атипическую гиперплазию эндометрия (АГЭ), поскольку показано, что средний риск прогрессии комплексной атипической гиперплазии в инвазивный рак составляет 47% [17].
В зависимости от возраста тактика лечения пациенток с АГЭ и высокодифференцированной аденокарциномой может значительно различаться. В молодом возрасте и при наличии настойчивого желания пациентки со хранить репродуктивную функцию предпочтительным вариантом лечения является самостоятельная гормонотерапия препаратами прогестинов (СТГ). Большинство авторов сообщают, что при применении СТГ наблюдался ответ на лечение у от 80% до 100% пациенток. Процент случаев проявивших резистентность к лечению составлял от 0% до 20%. Количество случаев с прогрессированием заболевания варьировало от 0% до 3%. Среди пациенток, продемонстрировавших ответ на терапию, полный ответ наблюдался в 80-92% случаев, а частичный ответ регистрировался в 8%-20% случаев. Также выявлены были эпизоды рецидива. Рецидив документировался от 0% до 33% случаев наблюдений [4; 6; 7; 11; 14; 21; 23]. Однако при применении гормональной терапии сохраняется риск развития рецидива заболевания или нечувствительности к проводимой терапии.
В ме ханизме злокачественной трансформации клеток ведущим фактором является пролиферативная активность. В настоящее время иммуногистохимический маркер Ki67 является наиболее перспективным, так как экспрессируется во всех фазах митотического цикла, и по этому маркеру можно косвенно судить о пролиферативной активности тканей [1].
Мутация гена-супрессора опухолевого роста PTEN выявляется в большинстве случаев при раке эндометрия [15]. Его белковый продукт участвует в контроле клеточной пролиферации, дифференцировке и регуляции апоптоза путем ингибирования пролиферации клеток, регулируя внутриклеточные пути передачи сигнала [8; 10]. Некоторые авторы предполагают, что PTEN является мощным предсказательным фактором, определяющим риск прогрессирования в инвазивный рак в отдельных случаях гиперплазии эндометрия, а именно низкий уровень PTEN предлагается расценивать как факторы высокого риска прогрессии в будущем [3; 8; 12]. Литературные данные о предсказательной ценности PTEN как предиктора эффективности СГТ крайне скудны и противоречивы.
COX-2 – циклооксигеназа 2 типа. Данный фермент экспрессируется только в эндометрии и никогда не встречается в миометрии и маточных труба х. A. Nasir показал, что при предраковых изменениях эндометриального эпителия COX-2 встречается лишь в 14% наблюдений, в то время как в аденокарциномах его экспрессия сильно возрастает – до 77%. Тем самым повышение экспрессии COX-2 рассматривается как одно из ключевых событий на ранних этапах канцерогенеза в эндометрии [13]. Обнаружена положительная корреляция низкой экспрессии COX-2 и резистентности к гормональной терапии [5; 19]. Большинство авторов полагают, что по-отдельности данные маркеры нельзя использовать для оценки прогноза эффективности СГТ [2; 11; 16; 19; 20; 22]. Таким образом, изучение роли Ki67, COX-2 и PTEN как предикторов эффективности СГТ представляет большой интерес.
В работе использован операционный и биопсийный материал от 25 больных аденокарциномой эндометрия (10) и атипической гиперплазией эндометрия (15) получавших лечение в период с 2005 по 2012 годы. Для лечения применяли схему СТГ, включающую комбинацию препарата Золадекс 3,6 мг в месяц (введение один раз в 28 дней подкожно, в виде капсулы в переднюю брюшную стенку) и внутриматочной спирали «Мирена» содержащей левоноргестрел.
Все пациентки в выборке были разделены на 2 группы: группа с благоприятным прогнозом и группа с неблагоприятным прогнозом. В группе с благоприятным прогнозом возраст варьировал от 27 до 46 лет (средний возраст 34 года). Группу составляли 13 пациенток (3 случая АЭ и 10 случаев АГЭ) с констатированным излечением по результатам гормональной терапии. Критерием излечения было отсутствие цитологической атипии в эндометрии при повторном выскабливании через 6 месяцев после начала лечения (медианна наблюдения - 15 мес).
В группе с неблагоприятным прогнозом возраст пациенток варьировал от 26 до 46 лет (средний возраст 37 лет). В данную группу входило 12 пациенток ( 5 случаев АГЭ и 7 случаев АЭ) с гистологически подтвержденной неизлеченностью и рецидивами после проведенного лечения. Неизлеченность определялась как наличие цитологической атипии в соскобе в сроки через 6 месяцев после начала лечения (лечебный патоморфоз 1, 2, 3 степеней). Рецидивы определялись как появление цитологической атипии в соскобах эндометрия в срок через 3 месяца после констатированного излечения, то есть через 9 месяцев после начала лечения. При этом в соскобах эндометрия через 6 месяцев после начала лечения наблюдался лечебный патоморфоз 4 с тепени.
В каждом случае до лечения проводилось иммуногистохимическое исследование уровня экспрессии маркеров с моноклональными антителами к белкам Ki-67, COX-2 и PTEN.
В группе с неблагоприятным прогнозом положительная реакция с PTEN наблюдалась в 7 (63,6%) случаях.
В большинстве наблюдений уровень экспрессии составлял от 20% до 90% клеток. В группе с благоприятным прогнозом экспрессия маркера наблюдалась в 5 (38,4%) случаях, при этом уровень экспрессии составил от 5% до 80% клеток. В 7 (61,6%) наблюдениях экспрессия PTEN отсутствовала. Таким образом, отмечена тенденция к увеличению частоты экспрессии PTEN в группе с неблагоприятным прогнозом, однако эта тенденция не была статистически значима.
В группе с неблагоприятным прогнозом экспрессия маркера Ki67 наблюдалась во всех случаях, при этом наблюдалась экспрессия от 15% до 80% клеток. В группе с благоприятным прогнозом экспрессия маркера Ki67 выявлена также во всех наблюдениях, при этом уровень экспрессии зафиксирован от 15% до 90% клеток. Таким образом, экспрессия маркера Ki67 в группах не различалась.
Экспрессия COX-2 в группе с неблагоприятным прогнозом наблюдалась в 11 (100%) случаях. При этом в большинстве наблюдений положительная реакция наблюдалась от 40% до 95% клеток. В группе с благоприятным прогнозом белок COX-2 обнаружен в 5 (38,4%) случаях, при этом уровень экспрессии от 5% до 20% клеток. В 7 (61,6%) случаях зафиксировано отсутствие экспрессии маркера COX-2 в группе с благоприятным прогнозом. Таким керов в группах обнаружено, что в группе с благоприятным прогнозом статистически значимо ниже экспрессия COX-2. Значимых различий экспрессии Ki- 67, PTEN не обнаружено.
Результаты данного исследования свидетельствуют о важности развития направления по изучению предсказательной ценности иммуногистохимических маркеров для оценки прогноза эффективности СГТ. Возможно, повышение COX-2 целесообразнее использовать, как маркер контроля эффективности терапии во время лечения, поскольку повышение экспрессии данного маркера свидетельствует о запуске процесса канцерогенеза, что и является негативным сигналом, ставящим под вопрос целесообразность и безопасность продолжения консервативной терапии.
Список литературы
1. Пожарисский К.М., Самсонова Е.А., Тен В.П. Иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарциномы тела матки: ER, PR, HER-2, Ki-67 и их прогностическое значение // Архив патологии. – 2005. – № 2. – С. 13–17.
2. Abike F. et al. PCNA and Ki-67 in endometrial hyperplasias and evaluation of the potential of malignancy //European journal of gynaecological oncology. – 2010. – Т. 32. – №. 1. – С. 77-80.
3. Baak J. P. A. et al. Lack of PTEN expression in endometrial intraepithelial neoplasia is correlated with cancer progression //Human pathology. – 2005. – Т. 36. – №. 5. – С. 555-561.
4. Baker J. et al. Efficacy of oral or intrauterine device-delivered progestin in patients with complex endometrial hyperplasia with atypia or early endometrial adenocarcinoma: a meta-analysis and systematic review of the literature // Gynecologic oncology. – 2012. – Т. 125. – №. 1. – С. 263-270.
5. Erkanli S. et al. COX-2 and survivin are overexpressed and positively correlated in endometrial carcinoma //Gynecologic oncology. – 2007. – Т. 104. – №. 2. – С. 320-325.
6. Ferenczy A., Ge lfand M. The biologic significance of cytologic atypia in progestogen -treated endometrial hyperplasia //American journal of obstetrics and gynecology. – 1989. – Т. 160. – №. 1. – С. 126-131.
7. Kaku T. et al. Conservative therapy for adenocarcinoma and atypical endometrial hyperplasia of the endometrium in young women: central pathologic review and treatment outcome //Cancer letters. – 2001. – Т. 167. – №. 1. – С. 39-48.
8. Kimura F. et al. PTEN immunohistochemical e xp ression is suppressed in G1 endometrioid adenocarcinoma of the uterine corpus //Journal of cancer research and clinical oncology. – 2004. – Т. 130. – №. 3. – С. 161-168.
9. Lacey J. V. et al. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year fo llow-up among women with endometrial hyperplasia //Journal of Clinical Oncology. – 2010. – Т. 28. – №. 5. – С. 788-792.
10. Maxwell G. L. et al. Mutation of the PTEN tumor suppressor gene in endometrial hyperplasias //Cancer Research. – 1998. – Т. 58. – №. 12. – С. 2500-2503.
11. Minaguchi T. et al. Combined phospho-Akt and PTEN e xpressions associated with post-treatment hysterectomy after conservative progestin therapy in complex 48 atypical hyperplasia and stage Ia, G1 adenocarcinoma of the endometrium // Cancer letters. – 2007. – Т. 248. – №. 1. – С. 112-122.
12. Mutter G. L. et al. A ltered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers //Journal of the National Cancer Institute. – 2000. – Т. 92. – №. 11. – С. 924-930.
13. Nasir A. et al. Cycloo xygenase-2 (COX-2) e xpression in human endometrial carcinoma and precursor lesions and its possible use in cancer chemoprevention and therapy //in vivo. – 2007. – Т. 21. – №. 1. – С. 35-43.
14. Niva K. et al. Outcome of fertility-preserving treatment in young women with endometrial carcinomas //BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. – 2005. – Т. 112. – №. 3. – С. 317-320.
15. Pieczynska B. F. et al. Analysis of PTEN, estrogen receptor alpha and progesterone receptor expression in endometrial hyperplasia using tissue microarray // Journal of cancer research and clinical oncology. – 2006. – Т. 145. – №. 3. – С. 241-248.
16. Saegusa M., Okayasu I. Down-regulation of bcl-2 e xpression is closely
17. related to squamous differentiation and progesterone therapy in endometrial carcinomas //The Journal of pathology. – 1997. – Т. 182. – №. 4. – С. 429-436.
18. Silverberg S. G. Problems in the differential diagnosis of endometrial hyperplasia and carcinoma //Modern Pathology. – 2000. – Т. 13. – №. 3. – С. 309-327.
19. Soslow R. A. Problems with the current diagnostic approach to complex atypical endometrial hyperplasia //Cancer. – 2006. – Т. 106. – №. 4. – С. 729-731.
20. Steinbakk A. et al. Molecular biomarkers in endometrial hyperplasias predict cancer progre ssion //American journal of obstetrics and gynecology. – 2011. – Т. 204. – №. 4. – С. 357. e 1-357. e 12.
21. Upson K. et al. Biomarkers of progestin therapy resistance and endometrial hyperplasia progression //American journal of obstetrics and gynecology. – 2012. – Т. 207. – №. 1. – С. 36. e1-36. e8.
22. Ushijima K. et al. Multicenter phase II study of fertility-sparing treatment with medro xyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women //Journal of Clinical Oncology. – 2007. – Т. 25. – №. 19. – С. 2798-2803.
23. Yamazawa K. et al. Fertility-preserving treatment with progestin, and pathological criteria to predict responses, in young women with endometrial cancer //Human reproduction. – 2007. – Т. 22. – №. 7. – С. 1953-1958.
24. Yu M. et al. Fertility-preserving treatment in young women with well-differentiated endometrial carcinoma and severe atypical hyperplasia of endometrium //Fertility and sterility. – 2009. – Т. 92. – №. 6. – С. 2122-2124.
