19 ноября 2016г.
Согласно современным представлениям о патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и многочисленным клиническим рекомендациям обнаружение при ультразвуковом обследовании сосудов атеросклеротических бляшек (АСБ) является предиктором последующих сосудистых катастроф [16]. При дуплексном сканировании сонных артерий представляется возможность точно оценить размер АСБ, выраженность стеноза артерии и степень его прогрессирования [14], но не всегда удается получить четкие представления о степени стабильности АСБ. Разработаны системы оценки, позволяющие выявлять нестабильные бляшки, ориентируясь на эхогенность и плавность контуров атеромы [20, 27]. Наиболее хорошо изученным и достоверным маркером риска является гипоэхогенность АСБ [17,31,37]. В недавних работах подтверждено, что именно у этого параметра есть уровень доказательности 2а. По результатам мета-анализа более 7000 пациентов из 7 исследований был сделан вывод, что в основном гиоэхогенные АСБ сонной артерии предсказывали увеличение относительного риска будущего инсульта у пациентов как с нестенозирующими, так и со стенозирующими бляшками сонной артерии. Авторы обнаружили, что в подгруппе пациентов со стенозом 50% сосуда и с гипоэхогенными АСБ отмечалось 2,6-кратное увеличение риска ипсилатерального инсульта по сравнению с субъектами с АСБ с более высокой эхогенностью [10].
В опубликованных в 2016г Porretta A.P. et al [26] результатах комбинированного исследования АСБ при дуплексном сканировании с компьютерным анализом измерения плотности (GSM) и МРТ сонных артерий на уровне АСБ (у пациентов с стенозом >70%), проведенного через 1 и 2 года после первичного обследования, выявлена прогностическая значимость оценки УЗИ АСБ в серошкальном режиме. Увеличение эхоплотности бляшки в течение 2-х лет наблюдения было связано более низкой степенью прогрессирования стеноза и более высокой вероятностью к сохранению просвета сосуда. Тем не менее, необходимо отметить факт, что даже с помощью GSM оценивается только средняя яркость всей АСБ, но региональная нестабильность, например, при внутрибляшечном кровоизлиянии, может существовать в АСБ даже при высокой плотности [ 27].
В последние годы отмечается тенденция к поиску достоверных «математических» параметров АСБ, способствующих более полной оценке её размеров и нестабильности. В работе Spence J.D. et al.[33] было выявлено, что прогрессивное увеличение площади АСБ связано с высоким риском развития сосудистых осложнений и может быть полезно для ориентации профилактической терапии. В исследовании Herder M. et al. [13] установлено, что такие факторы риска, как уровень общего холестерина, курение и уровень систолического АД были четкими предикторами прогрессирования общей площади АСБ.
Другой «математический» параметр – объем АСБ предлагает рассматривать в диагностике ССЗ ряд исследователей. В работе Wannarong T. et al.[42] приведена сравнительная оценка характеристик АСБ по данным пациентов сосудистой клиники, наблюдавшихся 5 лет. При сравнении трех ультразвуковых параметров: толщина комплекса интима-медиа (тКИМ), площадь АСБ, объем АСБ, как предикторов кардиоваскулярных событий, выявлена наиболее сильная связь с сосудистыми катастрофами (инсультом, ТИА, инфарктом миокарда, смертью, другими сосудистыми событиями) у параметра «объем АСБ». Измерение этого показателя было также рекомендовано для оценки ответа на антисклеротическую терапию.
Еще более тонкую «математическую» характеристику АСБ – «объем изъязвлений АСБ» предложили исследовать Kuk M. et al. [19]. В этой работе представлены данные о корреляции тотального объема изъязвления АСБ, выявленного при 3D сонографии в обоих каротидных регионах, с развитием сердечно-сосудистых событий в ходе 5-летнего наблюдения. Установлено, что у обследуемых с тотальным объемом изъязвления более 5мм³ выявлялся значительно более высокий риск развития инсульта/ТИА/смерти (P=0,009), или развития инсульта/ТИА/смерти/ОИМ/реваскуляризации (Р=0,017). Меньшие объемы изъязвления АСБ не были предикторами кардиоваскулярных случаев и смерти. Авторы пришли к выводу, что включение показателя изъязвления бляшек улучшит стратификацию рисков ССЗ и является потенциально пригодным для оценки терапевтических воздействий.
Наряду с вышеописанными методами, в последнее десятилетие активно развивается другое направление оценки АСБ, ориентированное на выявление её нестабильности - ультразвуковое исследование с использованием контрастных препаратов - Contrast-enhanced ultrasound (CEUs). В отличие от обычного УЗИ, CEUs позволяет провести динамическую количественную оценку микроциркуляции при использовании внутривенного введения ультразвуковых контрастных газонаполненных микропузырьков, которые служат в качестве внутрисосудистых трассеров [8]. Функциональность контрастного вещества основана на повышенной растяжимости микропузырьков, по сравнению с окружающими биологическими тканями вследствие наличия собственной резонансной вибрации. Это свойство заметно улучшает качество визуализации крупных сосудов и позволяет повысить количественную оценку макро- и микроциркуляции, в том числе неоваскуляризации АСБ и воспаленных стенок сосудов [6, 4, 35].
При визуализации с использованием CEUs бляшки и комплекс интима-медиа выглядят гипоэхогенными, в то время как просвет сонных артерий и адвентициальный слой выглядят более контрастными, что улучшает визуализацию изменений стенок сосудов, в том числе мягких бляшек, и изъязвления поверхности бляшки [23]. Значение ультразвукового исследования с контрастным усилением было также отмечено рядом других авторов, в частности Kern R., Russell D. указывающими на важность этого метода для оценки характеристик АСБ [18, 27]. В проспективном исследовании van den Oord S.C. et al. [39] у бессимптомных пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска с использованием CEUs доказана дополнительная ценность этого метода для выявления субклинического атеросклероза, в том числе гипоэхогенных АСБ в сонных артериях.
В недавней работе 2016г Hamada O. et al. [11] была проведена количественная оценка способности CEUs в выявлении разрыва покрышки АСБ сонных артерий по сравнению с ультрасонографией без контрастирования, в сопоставлении с гистологическими данными. У 45 пациентов, подлежащих каротидной эндартерэктомии, перед операцией проведено УЗИ исследование АСБ сонных артерий с контрастом и без контрастирования, поверхность АСБ была классифицирована как "гладкая", "прерывистая", или "изъязвленная", материал АСБ после операции был исследован гистологически. Обнаружили, что CEUs имеет более высокий процент показателя "изъязвление" у пациентов с разрывом бляшки по сравнению с обычной сонографией (P = 0,002), а также демонстрирует большую связь с образованием тромба (р = 0,048) и разрывом фиброзной покрышки АСБ (P <0,0001). При CEUs показатель "изъязвлённая" отмечается значительно чаще, чем «гладкая поверхность» в случаях, когда фиброзная крышка была разорвана. Авторы пришли к выводу, что CEUs имеет высокую чувствительность для определения гистологического разрыва бляшки, а также для измерения вогнутости на ее поверхности, позволяет более точно, чем УЗИ без контраста, обнаружить разрыв фиброзной покрышки АСБ.
Группа авторов Shalhoub J.L. et al. разработала свою оригинальную методику оценки нестабильности АСБ при ультразвуковом исследования с контрастным усилением [30]. Они предложили количественно оценивать задержку микропузырьков в области атеросклеротической АСБ на 6-й минуте после введения контраста - в позднюю фазу (LP- CEUs). Авторы предположили, что пузырьки задерживаются в области воспаления в АСБ и поставили цель проверить, отражает ли LP-SEUs сигнал биологию АСБ. Для этого были обследованы с применением LP-SEUs сигнала 31 пациент, поступившие для каротидной эндартерэктомии (КЭ). Образцы ткани АСБ после КЭ были исследованы иммуногистохимически на CD68 (макрофаги) и CD31 (ангиогенез); был проведен мультианалитический анализ культуры клеток атеромы. Выявлено, что иммунопозитивность значительно выше у пациентов с нормализованной интенсивностью LP-CEUs поздней фазы ≥0 по сравнению с пациентами с LP-CEUs поздней фазы <0. Были значительно повышены интерлейкин-6, матриксная металлопротеиназа–1, матриксная металлопротеиназа-3 в тех случаях, когда LP-CEUs была ≥0. Исследователи пришли к выводу, что LP-SEUs отражает биологическую картину воспаления и ангиогенеза и может быть ключевым в предположении о разрыве АСБ.
Согласно многочисленным работам последних лет CEUs также может быть применено для визуализации микроциркуляции в АСБ [35]. Известно, что пролиферация vasa vasorum в адвентициальном слое и усиление производной от неё неоваскуляризации АСБ, происходящая преимущественно за счет незрелых сосудов, играет важную роль для прогрессии бляшки и риска ее уязвимости [32]. При гистологическом анализе материала АСБ, удаленных из области симптомного стеноза, было обнаружено увеличение числа аномальных, незрелых микрососудов, которые могли бы способствовать нестабильности бляшки. В другом проспективном исследовании при оценке гистологических признаков неоваскуляризации АСБ удалось выявить пациентов, которые подвергаются повышенному риску сердечно-сосудистых событий в течение 3 лет после каротидной эндартерэктомии [12].
В различных работах была обнаружена положительная корреляция между неоваскуляризацией АСБ с применением CEUs in vivo и плотностью микрососудов при гистологическом исследовании после КЭ (окрашивание CD31 образцов удаленных АСБ) [5,29]. Большинство из этих работ использовали визуальный подход, основанный на полуколичественной оценке внутрибляшечной неоваскуляризации (например: нет, умеренно повышенная, значительно повышеннная). Другие исследования использовали метод количественного анализа с помощью измерения видео-интенсивности сигнала АСБ [15, 41]. Еще более сложный метод с использованием нового программного количественного анализа неоваскуляризации АСБ с алгоритмом отслеживания движения был продемонстрирован van den Oord S.C. et al. [38]. Авторы показали, что этот метод может обеспечить более точную оценку микроциркуляции в атеросклеротической сосудистой стенке, однако он все еще имеет некоторые методологические ограничения. Два недавние исследования обнаружили не только положительную корреляцию между оценкой неоваскуляризации АСБ с использованием CEUs и гистологическими данными, но также очень высокую корреляцию полуколичественного визуального анализа и количественного анализа с использованием программного обеспечения [21, 22]. Поэтому ряд авторов пришел к выводу, что подход, основанный на визуальной оценке может быть точным и полезным для рутинного клинического использования.
Несколько ретроспективных исследований показали, что неоваскуляризация АСБ при визуализации с использованием CEUs была связана с клиническими симптомами [43, 7 ,34]. Пациенты с более выраженной неоваскуляризацией АСБ сонной артерии при визуализации CEUs страдали чаще от предыдущих цереброваскулярных и коронарных событий. Этот факт свидетельствует, что риск ишемического события, оцениваемый по неоваскуляризации АСБ каротид, не ограничивается оценкой риска цереброваскулярных заболеваний, но также предсказателен в отношении риска поражения других отделов сосудистого русла, в частности, коронарных артерий.
Все вышеприведенные многообещающие клинические результаты привели к разработке руководящих принципов в последних рекомендациях EFSUMB для клинического применения CEUs (не печеночное приложение), в которых постулируется, что CEUs экспертиза сонной артерии должна быть использована для оценки неоваскуляризации АСБ сонных артерий как неинвазивный инструмент для стратификации сердечно-сосудистого риска и оценки ответа на антиатеросклеротическую терапию [24].
Однако, как и при развитии и аппробации любой новой методики, в настоящее время существуют и критические мнения о применимости на практике и достоверности корреляций неоваскуляризации АСБ при CEUs и симптомностью каротидного стеноза. В частности, в исследовании D. Artemi et al. в группе симптомных (n=50) и асимптомных(n=16) пациентов при определении неоваскуляризации с помощью CEUs не было выявлено связи интенсивности неоваскуляризации с симптомностью стеноза сонной артерии [1]. В сообщениях Poppert также проводится критический пересмотр использования данного метода для стратификации риска симптомности АСБ. Автор считает, что требуется крупное проспективное исследование для определения клинического значения использования оценки вакуляризации АСБ при CEUS [25].
В комплексном обзоре 2015г Varetto G.et al. представлен анализ всех опубликованных оригинальных исследований, касающихся этой темы (24 исследования с 1356 пациентами) и обсуждены ограничения и перспективы на будущее методики CEUs. В работе проанализированы результаты исследования корреляции васкуляризации АСБ сонных артерий с неврологическими симптомами (транзиторная ишемическая атака, малый инсульт, инсульт) и с характеристиками "уязвимой бляшки" (изъязвление поверхности, гипоэхогенный компонент бляшки, внутрибляшечное кровоизлияние, истончение фиброзной покрышки, признаки неоваскуляризации АСБ при гистологическом анализе образца после эндартерэктомии) [40]. Результаты работы подтверждают надежность данного метода для обнаружения бляшек с высоким риском эмболизации.
Большинство авторов, основываясь на обзорах и мета-анализе многочисленных научных работ последних лет, пришли к мнению, что наиболее предсказательной в оценке риска сосудистой катастрофы является комплексная оценка различных сонографических характеристик АСБ (эхогенность, гетерогенность, внутрибляшечные включения, изменения, неоваскуляризация и др.).
В обзоре и мета-анализе W. Brinjikji et.al. рассмотрены 1013 статей посвященных 23 исследованиям с изучением 6706 АСБ сонных артерий. При сравнении с асимптомными, в симптомных АСБ выявлены отличия ультразвуковых характеристик, такие как неоваскуляризация (OR = 19,68; 95% ДИ = 3.14-123.16), гетерогенность (OR = 5,12, 95%ДИ = 3.42-7.67), изъязвление АСБ (OR = 3,58, 95% ДИ =1.66-7.71), гипоэхогенность АСБ (OR = 3,99, 95% ДИ =3.06-5.19 ) и внутрибляшечные изменения (OR = 1,57, 95% ДИ =1.02-2.41). Мета-анализ показал, что АСБ с сочетанием признаков, таких как гипоэхогенность, неоваскуляризация, изъязвления и внутрибляшечные изменения связаны с ишемическими симптомами. Авторы пришли к выводу, что УЗИ оценка состояния качественных параметров АСБ сонной артерии может предоставить более точную информацию о риске инсульта, чем только количественное определение степени стеноза сосуда [ 3].
Целью недавней работы 2016г Sun X.F. et al. al [36] являлось сопоставление признаков нестабильности АСБ при оценке неоваскуляризации методом CEUS с одновременной эмболодетекцией (МЕS) методом транскраниальной допплерографии (ТКД). В исследование включены 93 пациента, у 80% из которых (75/93) было выявлено повышение контрастности АСБ на CEUs, в том числе 50,7% (38/75) гипоэхогенных бляшек и 49,3% (37/75) из смешанных . В контрольной группе из 34 пациентов не было выявлено бляшек c повышением сигнала на CEUs. При ТКД у 35,5% (33/93) пациентов были зарегистрированы MES, причем АСБ с повышением контрастности 2-й или 3 степени на CEUs имели более высокую положительную корреляцию с MES. У 41 пациента с повышением контрастности 2 или 3 степени на CEUs выявлены свежие инфаркты при КТ или МРТ. Исследователи пришли к выводу, что повышение контрастности неоваскуляризации АСБ 2 или 3 степени при CEUs указывает на уязвимые бляшки.
В недавнем обзоре 2016г, посвященном рассмотрению текущих результатов и направлений будущего развития ультразвукового исследования с контрастом Saha S.A. et al. [28] пришли к выводу, что предсказательность степени стеноза при CEUs сравнима по точности с данными компьютерной томографии и магнитно-резонансной ангиографии. Авторы рассмотрели значение CEUs для идентификации АСБ и определения характеристик бляшек сонных артерий с акцентом на неоваскулярицацию АСБ и особенности морфологии бляшек у симптомных пациентов. Исследователи считают, что CEUs АСБ сонных артерий может играть важную роль в стратификации риска больных и послужат мощным инструментом для мониторинга терапевтических вмешательств. К подобным выводам о пользе применения CEUs в клинической практике, в том числе в выборе тактики хирургического лечения (каротидной эндартерэктомии или каротидного стентирования), пришли авторы других недавно опубликованных обзоров [2, 9].
Таким образом, в ультразвуковой оценке АСБ наметилось несколько новых тенденций. Разрабатываются методики, позволяющие более точно оценить размеры бляшек (измерение общей площади, объема), степень стеноза сосуда и скорость его прогрессирования, нестабильность бляшки - на основании определения плотности АСБ (в том числе с применением GSM), контуров, объема изъязвления поверхности АСБ. Лидирующее место в оценке нестабильности бляшек занимают методы с использованием контрастного усиления для улучшения визуализации структур и васкуляризации сосудистой стенки и поверхности АСБ. Оценка процесса воспаления, как основного механизма, приводящего к дестабилизации бляшки, стала возможна при исследовании неоваскуляризации бляшек и с помощью методики LP-CEUs, что доказано сопутствующими гистологическими, иммунохимическими анализами.
Многие клинические испытания в течение последних 20 лет использовали измерение стеноза сонной артерии в качестве средства стратификации риска сердечно- сосудистых заболеваний. С совершенствованием методик визуализации сосудов, в том числе ультразвуковых методов, представляется возможность оценки риска не только на основании степени стеноза сонной артерии, но и с учетом «уязвимости» АСБ. Развитие этого направления диагностики возвещает о формирующейся смене парадигмы, которая позволит по-новому оценивать риск возможных сосудистых катастроф. Согласно многочисленным клиническим исследованиям последних лет, часть из которых мы представили в обзоре, определение качественных параметров АСБ сонных артерий может стать одним из основных критериев в стратификации риска сосудистых заболеваний и в принятии решений в повседневной практике лечения пациентов.
Список литературы
1.Artemi D., Schall L., Kablau M., Hennerici MG. et al. Is plaque neovascularisation detected by contrast enhanced ultrasound associated with symptomaticcarotid artery disease? // Cerebrovasc Dis 2013, 35(suppl2).
2. Brinjikji W., Huston J., Rabinstein AA., Kim GM. et al. //Contemporary carotid imaging: from degree of stenosis to plaque vulnerability. Neurosurg. 2016 Jan;124(1):27-42.
3.W. Brinjikji, AA. Rabinstein, G. Lanzino et al. Ultrasound Characteristics of Symptomatic Carotid Plaques: A Systematic Review and Meta-Analysis. //Cerebrovascular Diseases 2015; 40(3-4):165-174.
4.
Clevert DA., D’Anastasi M., Jung EM. Contrast-enhanced ultrasound and microcirculation: efficiency through dynamics – current developments. //Clin Hemorheol Microcirc. 2013;53(1– 2):171–86.
5.Coli S., Magnoni M., Sangiorgi G. et al. Contrast-enhanced ultrasound imaging of intraplaque neovascularization in carotid arteries: correlation with histology and plaque echogenicity. //J Am Coll Cardiol. 2008;52(3):223–30
6.Faez T., Emmer M., Kooiman K. 20 years of ultrasound contrast agent modeling. //IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control. 2013;60(1):7–20.
7.49.Faggioli GL., Pini R., Mauro R., et al. Identification of carotid “vulnerable plaque” by contrast-enhanced ultrasonography: correlation with plaque histology, symptoms and cerebral computed tomography. //Eur J Vasc Endovasc Surg. 2011;41(2):238–48.
8. 
Feinstein S., Coll B., Staub D. et al. Contrast enhanced ultrasound imaging. //J Nucl Cardiol. 2010;17(1):106–15.
9.Filis K., Toufektzian L., Galyfos G. et al. //Assessment of the vulnerable carotid atherosclerotic plaque using contrast-enhanced ultrasonography. Vascular. 2016 Aug 31.
10. Gupta A., Kesavabhotla K., Baradaran H. et al. //Plaque echolucency and stroke risk in asymptomatic carotid stenosis: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2015;46:91-97. 11.Hamada O., Sakata N., Ogata T3.Contrast-enhanced ultrasonography for detecting histological carotid plaque rupture: Quantitative analysis of ulcer. //Int J Stroke. 2016 Oct;11(7):791-8.
12.Hellings WE., Peeters W., Moll FL. et al. Composition of carotid atherosclerotic plaque is associated with cardiovascular outcome: a prognostic study. //Circulation. 2010;121(17):1941– 50.
13.M. Herder, SH. Johnsen, KA. Arntzen, EB. Mathiesen. Risk factors for progression of carotid intima-media thickness and total plaque area. A 13-year follow-up study: the TromsØ study.//Stroke. 2012; 43: 7: 1818-1823.
14.Hirt LS: Progression rate and ipsilateral neurological events in asymptomatic carotid stenosis.//Stroke 2014;45:702-706
15.Hoogi A., Adam D., Hoffman A. et al. Carotid plaque vulnerability: quantification of neovascularization on contrast-enhanced ultrasound with histopathologic correlation. //AJR Am J Roentgenol. 2011;196(2):431–6.
16.JOINT ESC GUIDELINES. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) European Heart Journal 2012.
17.Kakkos SK., Griffin MB., Nicolaides AN. et al. Asymptomatic Carotid Stenosis and Risk of Stroke (ACSRS) Study Group: The size of juxtaluminal hypoechoic area in ultrasound images of asymptomatic carotid plaques predicts the occurrence of stroke. //J Vasc Surg. 2013;57:609-618.
18.R. Kern. Contrast agents: plaque risk and cerebral perfusion. //Cerebrovasc Dis. 2013, 35(suppl2) , P 3-4.
19.Kuk M., Wannarong T., Beletsky V. et al. Volume of carotid artery ulceration as a predictor of cardiovascular events. //Stroke. 2014 May;45(5):1437-41.
20.Kwee RM., van Oostenbrugge RJ., Hofstra L. et al. Identifying vulnerable carotid plaques by noninvasive imaging. //Neurology. 2008 Jun 10;70(24 Pt2):2401-9
21.Li C., He W., Guo D. et al. Quantification of carotid plaque neovascularization using contrast-enhanced ultrasound with histopathologic validation. //Ultrasound Med Biol. 2014;40(8):1827–33.
22.Müller HF., Viaccoz A., Kuzmanovic I. et al. Contrast-enhanced ultrasound imaging of carotid plaque neo-vascularization: accuracy of visual analysis. //Ultrasound Med Biol. 2014;40(1):18–24
24.Partovi S., Loebe M., Aschwanden M. et al. Contrast-enhanced ultrasound for assessing carotid atherosclerotic plaque lesions. //AJR Am J Roentgenol. 2012;198(1):W13–9.
23.Piscaglia F., Nolsøe C., Dietrich CF. et al. The EFSUMB Guidelines and Recommendations on the Clinical Practice of Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS): update 2011 on non-hepatic applications. //Ultraschall Med. 2012;33(1):33–59.
25.H. Poppert. Contrast ultrasound for the evaluation of carotid plaques perfusion. //Cerebrovasc Dis 2014, 37 (supp12 ), P10.
26.Porretta AP., Bianda N., Di Valentino M. et al. A combined "in vivo" noninvasive evaluation of carotid plaques using ultrasonography and high-resolution magnetic resonance - new insight into plaque burden and vulnerability. //Vasa. 2016 Sep 6:1-7
27.Russell D. Can we identify the unstable carotid artery plaque? //Cerebrovasc Dis 2013, 35(suppl2) , P 8-9.
28.Saha SA., Gourineni V., Feinstein SB. The Use of Contrast-enhanced Ultrasonography for Imaging of Carotid Atherosclerotic Plaques: Current Evidence, Future Directions. // Neuroimaging Clin N Am. 2016 Feb;26(1):81-96.
29. Shah F., Balan P., Weinberg M. et al. Contrast-enhanced ultrasound imaging of atherosclerotic carotid plaque neovascularization: a new surrogate marker of atherosclerosis?//Vasc Med. 2007;12(4):291–7.
30.Shalhoub J., Monaco C., Owen DR. et al. Late-phase contrast-enhanced ultrasound reflects biological features of instability in human carotid atherosclerosis. //Stroke. 2011 Dec;42(12):3634-6
31.Silvestrini M., Altamura C., Cerqua R. et al. Ultrasonographic markers of vascular risk in patients with asymptomatic carotid stenosis. //J Cereb Blood Flow Metab 2013;33:619-624.
32.37. Sluimer J., Daemen M. Novel concepts in atherogenesis: angiogenesis and hypoxia in atherosclerosis. //J Pathol. 2009;218(1):7–29.
33.Spence J.D., Eliasziw M., DiCicco M. et al. Carotid plaque area: a tool for targeting and evaluating vascular preventive therapy. //Stroke. 2002 Dec;33(12):2916-22.
34.Staub D., Patel M., Tibrewala A. et al. Vasa vasorum and plaque neovascularization on contrast-enhanced carotid ultrasound imaging correlates with cardiovascular disease and past cardiovascular events. //Stroke. 2010;41(1):41-7
35.Staub D., Schinkel A., Coll B. et al. Contrast-enhanced ultrasound imaging of the vasa vasorum: from early atherosclerosis to the identification of unstable plaques. //JACC Cardiovasc Imaging. 2010;3(7):761–71.
36.Sun XF., Wang J., Wu XL. et al. Evaluation of the stability of carotid atherosclerotic plaque with contrast-enhanced ultrasound. //J Med Ultrason. 2016 Jan;43(1):71-6.
37.Topakian R., King A., Kwon SU. et al. ACES Investigators: Ultrasonic plaque echolucency and emboli signals predict stroke in asymptomatic carotid stenosis. //Neurology 2011;77:751- 758.
38.Van den Oord SC., Akkus Z., Bosch JG. et al. Quantitative Contrast-Enhanced Ultrasound of Intraplaque Neovascularization in Patients with Carotid Atherosclerosis.// Ultraschall Med. 2015 Apr; 36(2):154-61.
39.Van den Oord SC., ten Kate GL., Sijbrands EJ. et al. Effect of carotid plaque screening using contrast-enhanced ultrasound on cardiovascular risk stratification. //J Am Cardiol. 2013;111(5):754–9.
40.Varetto G., Gibello L., Castagno C. et al. Use of Contrast-Enhanced Ultrasound in Carotid Atherosclerotic Disease: Limits and Perspectives. //Biomed Res Int. 2015;2015:293163. Epub 2015 Jun 21.
41.Vavuranakis M., Sigala F., Vrachatis DA. et al. Quantitative analysis of carotid plaque vasa vasorum by CEUS and correlation with histology after endarterectomy. //Vasa. 2013;42(3):184– 95.
42.Wannarong T., Parraga G., Buchanan D. et al. Progression of carotid plaque volume predicts cardiovascular events. //Stroke. 2013 Jul;44(7):1859-65 Xiong L., Deng Y., Zhu Y. et al. Correlation of carotid plaque neovascularization detected by using contrast-enhanced US with clinical symptoms. //Radiology. 2009;251(2):583–9.
