19 ноября 2016г.
Болезнь Нимана-Пика типа С представляет собой нейродегенеративное заболевание, вызванное мутацией в генах NPC1 и NPC2.Она характеризуется накоплением широкого спектра липидов, в том числе холестерина и сфинголипидов, их накопление связано с многочисленными клиническими проявлениями НП-С.Точные белковые функции, а также механизмы, приводящие к накоплению и последующему клеточному сбою не известны .Есть предположение о том, что хранение сфингазина в эндолизосомах приводит к нарушению кальциевого гомеостаза и играет важную роль в патофизиологии болезни.
Болезнь НП-С имеет различный возраст начала заболевания и широкий диапазон (часто неспецифических) висцеральных, неврологических и психиатрических симптомов,прогрессирующие с различной скоростью.Распространенность 1 на 90 000 – 120 000 живорожденных.Одними из основных причин диагностических трудностей является неспецифические клинические проявления, что делает обнаружение и диагностику на ранней стадии болезни трудным. Однако, основная диагностическая проблема происходит из-за недостаточной осведомленности о НП-С среди специалистов в клинической практике. Диагностика НП-С имеет решающее значение для прогрессирования заболевания, особенно с учетом наличия модифицирующих препаратов и новых терапевтических подходов.Кроме того,более глубокое понимание генетики и биохимических особенностей позволили разработать лабораторные тесты, которые направлены не только на помощь врачам,для достижения своевременного диагноза,но также являются более простыми и экономически эффективными.В данной статье представлен обзор диагностических методов,которые могут быть использованы при подозрении на НП-С, терапевтические стратегии,которые могут быть применены после того,как поставлен диагноз.
Современные методы диагностики.
Клиническое обследование является начальным и наиболее важным шагом при оценке пациентов с учетом диагноза НП-С. Первостепенное значение имеет необходимость повышения клинической осведомленности и подозрений, особенно ввиду редкости этого заболевания. Примерно 90% пациентов имеют прогрессивное нейродегенеративное течение, что является доминирующей чертой.Присутствие висцеральных, неврологических и/или психиатрических симптомов должны побудить врачей включать НП-С в их дифференциальную диагностику. Возраст начала неврологических проявлений связан с прогнозом, более раннее начало формы прогрессирует быстрее и связано с большей степенью заболеваемости и смертности
.Врачи должны обратить внимание на признаки и симптомы, которые указывают на расстройства:холестаз, гепатоспленомегалия, вертикальный надъядерный паралич, катаплексию, неврологический регресс, прогрессирующая атаксия, дистония и дисфагия, психиатрические симптомы (психоз или депрессия). В настоящее время созданы системы, доступные для врачей, которые могут помочь в выявлении пациентов и служат основанием для дальнейшего исследования, такие как «NP-C Индекс». Она подсчитывает степень риска, основанный на специфических клинических проявлениях и семейном анамнезе, а также обеспечивает надежную индикацию пациентов, которые должны быть переданы для дальнейших исследований.
Генетическое тестирование.
НП-C наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Генные мутации NPC1 присутствуют в 95% случаев ,а NPC2 - приблизительно в 4%. Генетическое тестирование имеет первостепенное значение в диагностике НП-C. Идентификация двух аллелей с болезнетворными мутациями в NPC1 или NPC2 в настоящее время считается окончательным доказательством диагноза. Наиболее часто применяется метод генетического секвенирования, который использует полимеразную цепную реакцию (ПЦР) генов NPC1 и NPC2. Этот метод может быть альтернативой, так как имеет меньшие затраты, связанные с генетическим тестированием для НП-С.Несмотря на свои преимущества, генетическое секвенирование иногда выявляет мутации явно связанные с болезнью только на одной аллели или дает отрицательные результаты, даже у пациентов, где есть клиническое подозрение и/или биохимические результаты испытаний, указывающие в сторону НП-С
Плазменные лизосфинголипиды.
Помимо холестерина, при НП-С накапливаются, в том числе и сфингомиелин, гликосфинголипиды и сфингозин . Они имеют высокую чувствительность и специфичность между нелеченными больными НП-С и контрольной группой и повышены у пациентов NP-C независимо от возраста. Тем не менее, некоторые совпадения между пациентами и группой контроля можно увидеть в очень редких случаях. Поэтому лизосфинголипиды потенциально очень полезные НП-С биохимические маркеры.
Филипин-окрашивание (и холестерин-этерификация тест)
Демонстрация нарушенного внутриклеточного транспорта холестерина и гомеостаза считается «золотым стандартом» диагностического теста для NP-C. Тест включает биопсию кожи,после чего культура фибробластов кожи подвергается воздействию липопротеинов низкой плотности. Филипин,флуоресцентное химическое соединение,которое специфически связывается с неэтерифицированным холестерином, впоследствии используется для измерения поглощения и накопление холестерина в фибробластах с помощью флуоресцентной микроскопии.В нормальных фибробластах,менее 10% клеток способны дать положительный результат на филипин.В противоположность этому, из-за скопления холестерина, кожные фибробласты от 80-85% пациентов с НП-С показывают многочисленные сильно флуоресцентные (холестерин заполненные) перинуклеарные везикулы в более чем 80% клеток.
Существующие в настоящее время методы лечения НП-С
Лечения акцентировано на том, чтобы задержать начало и прогрессирование симптомов, а также на их ранней диагностике, координируется крупными научными центрами. Оно включает: неврологическое лечение экстрапирамидных и пирамидных расстройств, судорог и нарушения сна; психиатрическое лечение; контроль над болью; лечение расстройств желудочно-кишечного тракта, соответствующее ортопедическое лечение вторичных осложнений;профилактические меры и своевременное лечение респираторных осложнений; физиотерапия, трудотерапия, и генетическое консультирование для членов семьи, в зависимости от обстоятельств.
Терапия снижения субстрата.
Препарат «Миглюстат» прошел несколько клинических испытаний и одобрен для лечения неврологических проявлений у детей и взрослых больных НП-С в Европейском Союзе и ряде других стран.Но его использование для лечения болезни НП-C остается ограниченным. Исследования показали, что «Миглюстат» оказывает благотворное влияние на дисфагии, основные факторы смертности и заболеваемости НП-С .
Ацетил-ДЛ-лейцин модифицированную аминокислоту вводили 12 больным НП-С в возрасте от 13 до 32 лет, в открытом исследовании[1].Через месяц после лечения, снизились симптомы,улучшилось качество жизни пациентов.Препарат имеет потенциал быть хорошо переносимым,как добавочная терапии.
Вывод. Диагностирование НП-С имеет решающее значение с точки зрения терапии по снижению субстрата, который замедляет прогрессирование заболевания.Последние достижения в области генной инженерии ,методах масс- спектрометрии привели к тестам, которые являются высоко специфичными, чувствительными и менее агрессивными.Эти анализы снижают диагностические задержки и ускоряют лечение.В настоящее время,необходимы дальнейшие исследования в выяснении патогенеза заболевания,выявление новых терапевтических соединений, а также открытие биохимических маркеров, которые могут улучшить мониторинг прогрессирования заболевания и ответ на терапию.
Список литературы
1. Родионов О.В. Клинико-лабораторная техника / О.В. Родионов, О.В. Судаков, Е.А. Фурсова//Учебное пособие. ГОУ ВПО ВГТУ, 2008. -21 с.
2. Родионов О.В. Медицинские системы и комплексы: учебное пособие / О.В. Родионов, О.В. Судаков, Е.А. Фурсова // ГОУ ВПО "Воронежский государственный технический университет". Воронеж: Воронежский государственный технический университет, 2011. 108 с.
3. Acetyl-DL-leucine in Niemann-Pick type C: a case series / Bremova T., Malinova V., Amraoui Y., Mengel E., Reinke J., Kolnikova M., [et al] // American Academy of Neurology 2015/ 85 (16): 1368–1375.
