БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА ПРИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

Остеопения и остеопороз являются частыми осложнениями хронических прогрессирующих заболеваний печени, ухудшающими качество жизни пациентов и влияющими на долгосрочный прогноз [10, 11].
Средняя распространенность остеопороза и переломов позвоночника у женщин старше 50 лет в Российской Федерации составляет 30,5–33% и 7–16% соответственно [1]. Точная распространенность печеночной остеодистрофии неизвестна, по данным отдельных исследований она составляет от 20 до 50%. Происхождение ее многофакторное и выраженность нарушений костного обмена варьирует в зависимости от этиологии заболеваний печени [9]. Особенностью гепатогенного остеопороза является тот факт, что нарушение цикла ремоделирования может приводить как к ускоренной резорбции, так и замедленному формированию костной ткани, создавая идеальные условия для прогрессирования остеопороза [4, 6].
Наиболее выражены явления печеночной остеодистрофии при холестатических заболеваниях - первичном билиарном циррозе (ПБЦ) и первичном склерозирующем холангите (ПСХ) [5].
На сегодняшний день степень риска развития остеопороза при хроническом холестазе остается неясной в связи с противоречивыми данными в литературе. Общепринято мнение, что у пациентов в терминальной стадии заболевания и/или выраженным холестазом повышен риск развития остеопороза. В других группах, остальные факторы риска остеопороза (курение, малоактивный образ жизни, низкий индекс массы тела, возраст и женский пол) перевешивают любые риски, связанные с холестазом. Интересен тот факт, что мужчины с холестатическими заболеваниями печени имеют более высокий риск развития остеопороза (хотя и ниже абсолютного риска) чем женщины [5].
Глюкокортикостероидная терапия, используемая при аутоиммунном гепатите (АИГ) и хронических холестатических заболеваниях печени, несомненно ускоряет потерю костной массы, хотя трудно оценить вклад данного фактора из-за непосредственного влияния патологии печени как таковой на костный обмен [9, 12].
В последние годы широко обсуждается роль сывороточных маркеров, таких каβк -кросслапс в качестве предиктора риска костных переломов. Β - изомер С-телопептида коллагена 1 типа (s-CTX), или именуемый какβ - кросслапс – продукт деградации коллагена 1 типа, попадающий в кровоток из зоны резорбции органического матрикса. Другим сывороточным маркером костного обмена является остеокальцин – основной неколагеновый белок, синтезируемый остеобластами при формировании кости.
Цель исследования
Оценка отдельных показателей костного обмена у пациентов с холестатическими вариантами аутоиммунных заболеваний печени (АИЗП), таких как ПБЦ и ПСХ, и аутоиммунной патологией печени, требующей назначения иммуносупрессивной (глюкокортикостероидной) терапии – АИГ и перекрестные синдромы АИГ/ПБЦ и АИГ/ПСХ.
Материалы и методы
Обследовано 45 женщин и 6 мужчин с АИЗП: 12 женщин – с АИГ; 31 женщина – с ПБЦ (в том числе 10 из них имели ПБЦ с признаками аутоиммунного гепатита); 8 человек – с ПСХ (в том числе 3 мужчины с признаками аутоиммунного гепатита). Средний возраст пациентов составил 55,6±14,7 лет, средняя продолжительность болезни 6,4±4,3 лет. Наличие менопаузального статуса (для мужчин – возраст старше 50 лет) в группе АИГ наблюдалось у 50%, ПБЦ —85,7%, ПБЦ/АИГ – 80%, ПСХ – 20% и ПСХ/АИГ – 33,3% пациентов. Все пациенты получали базисную терапию длительностью более года: при АИГ и холестатических заболеваниях с признаками АИГ - глюкокортикостероидную, при ПБЦ и ПСХ – урсодезоксихолевой кислотой, а также препараты кальция Д3.
Выраженные стадии фиброза (F3-4 по METAVIR) выявлялись у 75% пациентов с АИГ, 42,9% – с ПБЦ,
70% – с ПБЦ/АИГ, при ПСХ и ПСХ/АИГ – не наблюдались.
В контрольную группу входили женщины с неалкогольной жировой болезнью печени старше 45 лет в состоянии постменопаузы.
В сыворотке крови определяли маркер формирования кости – остеокальцин и маркер активности резорбции костной ткани – β-изомер С-телопептида коллагена 1-го типа β(-кросслапс) иммунохимическими методами с использованием наборов фирмы Immunodiagnostic Systems Ltd. (IDS) на планшетном иммуноферментном анализаторе «Sunrise» фирмы Tecan (Австрия).
Результаты
В таблице представлены результаты исследования биохимических маркеров костного обмена: как видно из таблицы достоверно более низкие уровни сывороточного остеокальцина выявлены при ПСХ в сравнении с ПБЦ, а также при АИГ в сравнении с перекрестным синдромом ПСХ/АИГ. При этом уровень остеокальцина при
ПСХ/АИГ был достоверно ниже чем при ПБЦ и в группе контроля. Достоверных различий содеβржания -
кросслапса не отмечалось ни в одной группе.
                                                                                                                             Таблица 1 

Биохимические маркеры активности костного метаболизма у пациентов АИЗП и в контрольной группе (М±SD).

Примечание: достоверные различия (р<0,05):*― с группой ПБЦ; **― с ПСХ/АИГ; ***― с контрольной группой.

Обсуждение результатов
Известно, что одной из функций остеобластов является синтез белков органического матрикса кости — в основном коллагена 1 типа и остеокальцина.
Для хронического холестаза характерен синдром мальабсорбции кальция и витамина Д — развитие гипокальциемии способствует повышению секреции паратгормона, который имеет ингибирующее действие на зрелые остеоблаты. Активный метаболит витамина Д — кальцитриол оказывает влияние на дифференциацию остеобластов, модулируя экспрессию на них генов, отвечающих за синтез коллагена 1 типа и остеокальцина. Глюкокортикостероиды так же оказывают прямое подавляющее действие на остеобласты и дополнительно угнетают кишечную абсорбцию кальция [3]. Кроме того in vitro было показано ингибирующее действие билирубина на пролиферацию остеобластов [8].
В нашем исследовании были выявлены более низкие уровни остеокальцина у пациентов с ПСХ и ПСХ/АИГ в сравнении с ПБЦ, несмотря на то, что в этих группах наблюдалась наименьшая частота выраженного фиброза в ткани печени и отрицательного менопаузального статуса. Полученные результаты вероятнее всего, объясняются выраженностью холестаза при данной патологии.
При сравнительном анализе уровня остеокальцина у пациенток АИГ и ПБЦ, нами показано достоверно более низкое содержание данного белка у пациенток с АИГ, что может быть обусловлено длительной терапией глюкокортикостероидами и наличием выраженного фиброза у большинства женщин с АИГ. Отметим, что частота постменопаузы, напротив, значительно преобладала в группе ПБЦ, что показывает меньшую значимость этого фактора риска развития остеопении при АИЗП по сравнению с другими.
В нескольких исследованиях были описаны повышенные уровни -кросслапса у больных с циррозом печени (в том числе с ПБЦ) [2, 13]. В нашем исследовании из всех групп только у одного мужчины с ПСХ отмечалось повышенное содержание β-кросслапса в сыворотке крови, при этом не было обнаружено достоверных различий по данному показателю между группами. По мнению других авторов повышенные значения - кросслапса в сыворотке крови у пациентов с хроническими заболеваниями печени показывают не столько состояние костного обмена, сколько отражают ускоренный метаболизм коллагена и тяжесть печеночного фиброза [2, 7]. Однако, и мы не видим выраженной значимости в оценке процессов костной резорбции данного показателя у пациентов с АИЗП.
Таким образом, можно предположить, что нарушение костного метаболизма при аутоиммунных заболеваниях печени характеризуется преимущественно снижением активности остеобластов, отвечающих за формирование кости, и обусловлено, в большей степени, тяжестью холестатического синдрома, наличием глюкокортикостероидной терапии и выраженностью фиброза печени.
Полученные данные предполагают, что для биохимического мониторинга процессов развития гепатогенного остеопороза следует использовать оценку именно остеокальцина в сыворотке крови. При этом наибольшую группу риска при АИЗП составляют больные с АИГ, ПСХ и их сочетанием.
Заключение
Для аутоиммунных заболеваниях печени характерно снижение уровня биохимического маркера формирования кости - остеокальцина, которое наиболее выраженно у пациентов с ПСХ, АИГ и их перекрестном
синдроме, при отсутствии изменений сывороточного уровня продукта деградации костного коллагена 1 тиβпа - кросслапса.

Список литературы

1. Михайлов Е.Е. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше / Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская, Н.М. Мылов // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н.Приорова. ―1997. ― №3. ― С. 20–27.
2. Пронченко И.А. Костный обмен и минеральная плотность костной ткани поясничных позвонков у женщин с первичным билиарным циррозом до и после ортотопической трансплантации печени / Пронченко И.А., Ермакова И.П., Мойсюк Я.Г. и др. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2013.―Том XV.
― №1. ― С. 21-30.
3. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз: практическое руководство / Л.Я. Рожинская // Москва: Изд. Мокеев, 2000. – С. 9-52.
4. Crosbie O.M. Bone density, vitamin D status, and disordered bone remodeling in end-stage chronic liver disease /
O.M. Crosbie, R. Freaney, M.J. McKenna et al. // Calcif. Tissue. Int. ― 1999. Vol. 64. ― P. 295–300.
5. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. European Association for the Study
of the Liver / Journal of Hepatology 2009. ― Vol.51. ― P.237–267.
6. Gallego-Rojo F.J. Bone mineral density, serum insulin-like growth factor I, and bone turnover markers in viral cirrhosis / F.J. Gallego-Rojo, J.L. Gonzalez-Calvin, M. Muñoz-Torres et al. // Hepatology. ― 1998. Vol. 28. ― P. 695–699.
7. Guanabens N. Collagen-related markers of bone turnover flre ect the seve rity of liverfibrosis in patients with primary biliary cirrhosis / N. Guanabens, A. Pares, L. Alvarez et al. // J. Bone Miner. Res. ―1998. ―Vol. 13 (4).― P. 731–738.
8. Janes C.H. Role of hyperbilirubinemia in the impairment of osteoblast proliferation associated with cholestatic
jaundice / C.H. Janes, E.R. Dickson, R. Okazaki et al. // J. Clin. Invest. ―1995. ―Vol. 95(6). ― P. 2581-2586.
9. Lypez-Larramona G. Hepatic osteodystrophy: An important matter for consideration in chronic liver disease / G. Lypez-Larramona, A. Lucendo, S.Gonzales-Castillo, J. Tenias / World. J. Hepatol. ― 2011. ― Vol. 3, № 12. ― P. 300–307.
10. Marignani M. Bad to the bone: the effects of liver diseases on bone / M. Marignani, S. Angeletti, G. Capurso et al.
// Minerva Med. ― 2004. ― Vol. 95. ― P. 489–505.
11. Nakchbandi I.A. Current understanding of osteoporosis associated with liver disease / I.A. Nakchbandi, S.W. van der Merwe // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. ― 2009. ― Vol. 6. ― P. 660–670.
12. Prince M. Glucocorticosteroids for primary biliary cirrhosis / M. Prince, E. Christensen, C. Gluud // Cochrane
Database Syst. Rev. ― 2005. ― CD003778.
13. Woitge H.W. Novel serum markers of bone resorption: clinical assessment and comparison with establisbed urinary indices / H.W. Woitge, M. Pecherstorfe, Y. Li et al. // J.Bone a Miner. Res. ― 1999. ― Vol. 14. ― P.792- 801.