БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЛЕГОЧНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ СОВРЕМЕННОГО ГРИППА ПО ДАННЫМ АУТОПСИЙ

Присоединение вторичной бактериальной инфекции с развитием поражения как верхних дыхательных путей (отит, синусит), так и нижних (пневмония, бронхиолит) часто наблюдается как осложнение гриппа в разные сроки от начала заболевания и зачастую затрудняет клиническую и морфологическую диагностику первичной вирусной инфекции [2,8]. Проникновению патогенной микробиоты в респираторные отделы легких способствует протяженная десквамация эпителиальной выстилки дыхательных путей, вызванная цитопатическим эффектом вируса [2]. Бактериальная коинфекция является важным фактором, способствующим наступлению смерти, как во время пандемий, так и в межпандемический период [1,10]. Бактериальными (или вирусно- бактериальными) пневмониями было обусловлено до 96% смертельных исходов при гриппе в пандемию 1918 г. и до 75% в 1957 г. [4]. Частота танатогенетически значимой бактериальной коинфекции легких при пандемии 2009 г. оказалась значительно меньше и составила по разным данным от 26% до 33,3%. [3,5,7].
Цель
изучить частоту, условия возникновения и роль в танатогенезе бактериальной коинфекции легких при гриппе в современных условиях.
В исследование были включены 45 умерших в 2009-2013 гг. в стационарах ряда Северо-Западных регионов России (г. Санкт-Петербург, г. Вологда, г. Архангельск), у которых грипп рассматривался в качестве основного заболевания, и имелось лабораторное подтверждение. Были проанализированы истории болезни, протоколы патологоанатомических вскрытий и изучены гистологические препараты, окрашенные гематоксилином и эозином, в ряде случаев проводилась дополнительная окраска гистологических срезов легких по Романовскому и по Граму. Вскрытия 8 умерших в г. Архангельске произведено непосредственно автором. Во всех случаях описаны и проанализированы макроскопические и микроскопические изменения дыхательных путей и легких.
Результаты и обсуждение
Среди умерших были 23 мужчины и 20 женщин в возрасте от 19 до 59 (в среднем – 37,7±11,5) лет и два ребенка мужского пола в возрасте 13 лет и 1 год. Продолжительность заболевания составила в среднем 14,3±8,1 (от 4 до 41) суток, длительность пребывания в стационаре – 8,9±6,9 (от 0 до 30) койко-дней. Смерть 20 пациентов (44,4%) наступила позже 14 дня с момента начала заболевания. Госпитализация больных была произведена в среднем на 6-е сутки заболевания ± 2,7 дня (от 1 до 15). Позднее 6 суток в стационар поступило 13 пациентов (28,9%). До госпитализации 26 (57,8%) больных не обращались за медицинской помощью, 14 (31,1%) находились на амбулаторном лечении в среднем 4,8±3 (от 2 до 14) дней, пятеро пациентов заболели, находясь в стационаре по поводу другого заболевания.
В стационаре всем пациентам незамедлительно проводилась массивная антибактериальная терапия со сменой антибиотиков, с использованием карбопенемов, фторхинолонов, гликопептидов. По клиническим данным, у всех умерших смерть наступила при преобладающих явлениях нарастающей легочно-сердечной недостаточности, ведущей причиной которой была острая дыхательная недостаточность, рефрактерная к оксигенотерапии и ИВЛ, обусловленная двусторонней пневмонией и/или респираторным дистресс-синдромом. Следует отметить, что клинические и рентгенологические данные в подавляющем большинстве анализируемых наблюдений не содержали информации, позволяющей четко определить характер поражения легких, в том числе наличие бактериальных осложнений.
Макроскопические изменения
Слизистая нижних дыхательных путей была в разной степени гиперемирована. Легкие были увеличены, тяжелые, резиновой плотности, вишнево-синюшного цвета. У 12 умерших при макроскопической оценке легких можно было заподозрить наличие бактериальной пневмонии по следующим признакам: печеночная плотность ткани и снижение эластичности, сероватый или желтоватый оттенок пневмонических фокусов, мутное отделяемое на разрезе, в 6 случаях – абсцедирование.
Микроскопические изменения
В нижних дыхательных путях наблюдалось сочетание десквамации эпителия, иногда с сохранением 1-2 рядов базальных клеток, и его пролиферации. В 25 случаях (55,6%) в бронхах разного калибра наблюдалось формирование многорядных пластов полиморфных беспорядочно и скученно расположенных закругленных эпителиальных клеток с крупными светлыми накладывающимися друг на друга ядрами. Такая не совсем обычная для гриппа (по описаниям прежних лет) пролиферация эпителия при сравнительно слабой его десквамации, могла служить препятствием для проникновения микроорганизмов в респираторные отделы легких.
При анализе комбинаций различных патологических изменений в респираторных отделах легких представилось возможным условно разделить все случаи по ведущим морфологическим проявлениям на 3 группы:
1. Острая вирусная пневмония – 18 случаев (40,0%) продолжительность заболевания от 4 до 13 суток, в среднем 8,8 суток.
2. Вирусная пневмония с преобладающими регенераторными и гиперпластическими изменениями – 10 случаев (22,2%), продолжительность заболевания от 15 до 28 суток, в среднем 19,7 суток);
3. Вирусно-бактериальная пневмония – 17 случаев (37,8%).
В 1-й группе отмечалось острое воспаление с различной выраженностью вариабельных экссудативных реакций. В 6 случаях пневмония носила выраженный серозно-десквамативный характер: альвеолы были диффузно заполнены рыхлым содержимым, состоящим, в основном, из макрофагов и альвеолоцитов с минимальной примесью нейтрофилов или без них, а также из отёчной жидкости, нитей фибрина. Наблюдались вариабельное полнокровие, кровоизлияния и выраженность дистелектазов, иногда – тонкие гиалиновые мембраны. В остальных 11 случаях отмечалось преобладание картины острой фазы диффузного альвеолярного повреждения: имелись более выраженные дистелектазы и множественные гиалиновые мембраны вдоль стенок альвеол, часто при небольшом количестве слущенных клеток, также обнаруживалось значительное количество мегакариоцитов и микротромбов в капиллярах.
Во 2-й группе отмечалось значительное утолщение стенок альвеол за счет грануляционной и фиброзной ткани, врастающей в альвеолы, с организацией их содержимого, в т.ч. гиалиновых мембран, а также регенерация и гиперплазия альвеолярного эпителия в виде цепочек и, иногда, клубочков. Во всех наблюдениях отмечалась лимфоидная инфильтрация стенок альвеол и явления васкулита.
3-я группа была очень разнородной: в большинстве случаев (кроме двух) имелись также черты серозно- десквамативной пневмонии, в восьми – с чертами организации, в трех – с чертами острой фазы диффузного альвеолярного повреждения. В просвете альвеол преобладали нейтрофильные лейкоциты, поражения варьировали от мелкоочаговых до сливных, вплоть до абсцедирования. Во всех случаях отмечался слизисто- гнойный бронхит. Для определения степени бактериальной наслойки оценивалось количество нейтрофилов в альвеолах. При слабой степени ее выраженности отмечалось мелкоочаговое (в объеме ткани менее дольки) преобладание нейтрофилов среди других клеток из содержимого альвеол. Данные изменения наблюдались у 6 умерших с небольшой продолжительностью заболевания от 7 до 12 суток, в половине случаев имелось сочетание с диффузным повреждением альвеол, а признаки организации отсутствовали. При выраженной бактериальной наслойке гнойная пневмония носила крупноочаговый, полисегментарный характер (11 случаев – 24,4%, со средней продолжительностью заболевания 21,2 суток, в том числе у 6 умерших – с абсцедированием). В больнице эти пациенты провели 16,7±8,3 к/дней, у 8 умерших параллельно наблюдались регенераторные и гиперпластические процессы. Только в 2 случаях имелись остаточные черты диффузного альвеолярного повреждения при преобладании признаков организации. На материале случаев г. Архангельска, в которых в 100% проводилось бактериологическое исследование ткани легких при подозрении на бактериальную пневмонию, показан высев следующих возбудителей в концентрации от 105 до 106 КОЕ/мл (по 1 случаю): Klebsiella oxitoca (БЛРС+) + Enterococcus spp.; Ps.aeruginosa; Acinetobacter baumannii + Enterococcus spp. Пациентами проведено в стационаре, соответственно, 11, 13, 17 к/дней. У 2 умерших, находившихся на лечении 1 и 7 к/дней, из легких выделены, соответственно, Klebsiella pneumoniae и Streptococcus pneumoniae.
Поскольку все пациенты на госпитальном этапе получали массивную антибактериальную терапию, а на амбулаторном в большинстве случаев не получали совсем, либо короткое время принимали 1 препарат широкого спектра действия, мы попытались сравнить частоту бактериальных осложнений у поступивших в стационар (то есть начавших получать антибактериальное лечение) в разные сроки от начала заболевания, для этого разделили все наблюдения на 2 группы по отношению к среднему количеству дней от начала заболевания до госпитализации: 1) поступившие в первые 6 суток от начала заболевания, 2) поступившие позднее (Табл.1). Также оценивалось среднее число койко-дней, проведенных пациентами. В первую группу вошли также заболевшие гриппом в стационаре.
                                                                                                                             Таблица 1

Бактериальные осложнения у пациентов, госпитализированных в разные сроки от начала заболевания.

Из Табл.1 видно, что бактериальные осложнения различной выраженности со стороны легких имелись в обеих группах, но такие наиболее выраженные их проявления, как крупноочаговые, полисегментарные и абсцедирующие пневмонии, способные иметь непосредственное влияние на механизм смерти, у поздно поступивших встречались чаще в 3 раза. С другой стороны, из Табл.1 также следует, что распространенные бактериальные поражения чаще регистрировались у пациентов обеих групп с длительными сроками госпитализации, в чем в ряде случаев вероятна роль внутрибольничной бактериальной инфекции.
Наши наблюдения подтвердили, что одним из ведущих патоморфологических признаков крайне тяжелого гриппа в настоящее время является диффузное альвеолярное повреждение (ДАП), клинически проявляющееся острым респираторным дистресс-синдромом. Характерно, что ни у кого из умерших с морфологической картиной острой фазы ДАП (14 человек) не имелось значимой бактериальной коинфекции легких, но она встречалась при той же продолжительности болезни у некоторых умерших с чертами только серозно-десквамативной пневмонии. Механизмы ДАП при гриппе включают прямое повреждение альвеолоцитов и эндотелия (цитопатический эффект вируса) с последующим повреждением альвеолокапиллярной мембраны через воспалительный ответ хозяина с гиперпродукцией цитокинов острой фазы. [6,9]. Вполне логично предположить, что в условиях «цитокиновой бури» размножение микроорганизмов в легких затруднено.
Значительная бактериальная коинфекция легких, сыгравшая важную роль в танатогенезе, наблюдалась в 24,4% наших наблюдений, что согласуется с большинством литературных данных. Она развивалась обычно на поздних сроках заболевания, часто на фоне регенераторных и гиперпластических изменений в легких, у пациентов с длительными сроками госпитализации. Относительная редкость бактериальной наслойки по сравнению с наблюдениями прежних лет могла быть обусловлена: менее выраженным цитолитическим действием вируса гриппа; широким ранним применением антибактериальных препаратов на госпитальном этапе; более частым развитием ДАП при тяжелом гриппе.

Список литературы

1. Парусов В.Н. Патологическая анатомия, патогенез и экспериментальная терапия тяжелых форм гриппа. – Л.: Медицина, 1981. -
2. Цинзерлинг В.А. Патоморфология гриппозной инфекции. // Грипп: эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика / Под редакцией акад. РАМН проф. О.И. Киселева, д-ра мед. наук Л.М. Цыбаловой, акад. РАМН проф. В.И. Покровского. М.: Мед. информ. агентство, 2012. – Гл. 6. С. 283–313.
3. Centers for Disease Control and Prevention. Bacterial coinfections in lung tissue specimens from fatal cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1), May-August 2009. // MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 58. – 2009. – P. 1071–1074.
4. Kuiken T., Taubenberger J. Pathology of human influenza revisited. // Vaccine. – 2008. – Vol.26. – P. 59–66.
5. Mauad T., Hajjar L. A. Lung Pathology in Fatal Novel Human Influenza A (H1N1) Infection. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2010. – Vol. 181. – P. 72–79.
6. Message S.D., Johnston S.L. Host defense function of the airway epithelium in health and disease: clinical background. // J. Leukocyte Biol. – 2004. – Vol.75(1). – P. 5-17.
7. Shieh W.-J., Blau D.M. Pathology and Pathogenesis of 100 Fatal Cases in the US. // The American Journal of Pathology. – 2010. – Vol. 177(1). – P. 166–175.
8. Sullivan S.J., Jacobson R.M. 2009 H1N1 Infuenza. // Mayo Clin. Proc. – 2010. – Vol.85(1). – P. 64-76.
9. Tamura S., Kurata T. Defense mechanisms against influenza virus infection in the respiratory tract mucosa. // Jpn. J. Infect. Dis. – 2004. – Vol.57. – P. 236–47.
10. Taubenberger J.K., Morens D.M. The pathology of influenza virus infections. // Annu. Rev. Pathol. – 2008. – №3. – P. 499–522.