01 января 2016г.
Головная боль одна из наиболее частых жалоб, с которой приходится сталкиваться практикующему врачу любой специализации. Около 70% людей во всем мире беспокоит цефалгия, которая может быть как вторичной так и первичной.[6] В структуре первичных головных болей на первом месте стоит мигрень. Согласно определению Международной классификации головных болей второго пересмотра (МКГБ II 2003г.), мигрень это пароксизмальное состояние, проявляющееся приступами интенсивной головной боли пульсирующего характера, периодически повторяющиеся, локализующиеся преимущественно в одной половине головы и, в большинстве случаев, сопровождающиеся тошнотой, рвотой, фоно- и/или фотофобией, значительным ограничением активной деятельности и трудоспособности. Мигрень влияет на самые различные стороны жизни пациента: взаимоотношения в семье, карьерный рост, трудоспособность, может быть причиной временной нетрудоспособности и повышает риск цереброваскулярных заболеваний. Несмотря на то, что мигрень не является фатальным заболеванием, финансовые затраты, связанные с ее диагностикой и лечением огромны.[13]Самой проблеме лечения мигрени более 3 тыс. лет. Однако, несмотря на столь длительную историю изучения болезни и попыток унифицировать ее лечение, до сегодняшнего дня отсутствует единая терапия, эффективная для всех пациентов с одинаковым типом мигрени.
Любое лечение мигрени начинается с установления диагноза и проведения дифференциальной диагностики заболевания. После установления диагноза мигрени в соответствии с критериями МКГБ второго пересмотра, необходимо решать вопрос о тактике лечения. При наличии редких, неосложненных приступов,можно ограничиться купирующей приступы – абортивной терапией(за исключением случаев гемиплегической мигрени). Однако, все большее значение приобретает своевременное назначение межприступного, профилактического лечения с целью предотвращения хронизации мигренозных головных болей и их трансформации.
Одним из важнейших моментов выработки терапевтической тактики, особенно при назначении превентивного лечения, является анализ коморбидности мигрени [1]. Изучение ведущих факторов дезадаптации у больных мигренью показывает, что основным в межприступный период является наличие коморбидных расстройств, которые для мигрени практически облигатны. С одной стороны, коморбидные (сосуществующие) нарушения принципиально затрудняют диагностику собственно мигрени, могут наряду с основным заболеванием существенным образом влиять на качество жизни пациента и утяжелять течение основного заболевания, что обязательно должно быть учтено в комплексной терапии.С другой стороны, могут определять показания или предпочтения, а также противопоказания при выборе тех или иных препаратов и путей их введения. Например, наличие у пациента кардиоваскулярных нарушений, особенно лабильной артериальной гипертензии, стенокардии или ишемической болезни сердца является противопоказанием для использования триптанов и препаратов эрготамина. При сочетании мигрени с эпилепсией и инсультом преимущество имеют вальпроаты. Наличие у пациента с мигренью таких коморбидных заболеваний, как синдрома Рейно, депрессии, тревоги или паники, определяет предпочтительный выбор антидепрессантов.
Основными целями профилактического лечения мигрени является: уменьшение частоты и интенсивности мигренозных атак, сделать приступы боли более чувствительными к абортивной терапии, предотвратить трансформацию эпизодической головной боли в хроническую, предупредить развитие структурных изменений в головном мозге, улучшить качество жизни пациента.[7] Превентивную терапию следует начинать с модификации образа жизни и только при неэффективности добавлять медикаменты. Желательно выявить факторы, провоцирующие приступ , и свести их влияние на пациента к минимуму (нормализовать сон, диету, режим труда и отдыха, физической нагрузки и т.п.). Если изменение образа жизни не привело к уменьшению частоты и интенсивности приступов мигрени, то может быть применено медикаментозное лечение. Показаниями к профилактической медикаментозной терапии являются (U.S.Headache Consortium Guidelines):
- высокая частота (два или более приступов мигрени в месяц, вызывающих потерю дееспособности на три и более дней);
- большая продолжительность приступов (более 48 ч);
- противопоказания или неэффективность средств купирования приступа;
- коморбидные нарушения, значительно ухудшающие состояние пациентов в межприступном периоде (депрессия, повышенная тревожность, нарушения сна, дисфункция перикраниальных мышц, вегетативные расстройства);
- особые обстоятельства, такие как гемиплегическая мигрень или редкие приступы цефалгии, вызывающие глубокую дезорганизацию или преходящие неврологические расстройства;
- тенденция к учащению приступов;
- предпочтение пациента.
Результат профилактического лечения принято считать положительным в случае уменьшения частоты приступов мигрени или количества дней головной боли на 50% и более по сравнению с исходным периодом. Для достижения положительного результата без развития побочных эффектов может потребоваться несколько месяцев.
Практически все применяемые сегодня препараты для межприступного лечения мигрени являются адьювантными, т.е. были выявлены случайно в результате их клинического применения, а не созданы специально для этого.
Для профилактического лечения мигрени применяют: антиконвульсанты, бета-блокаторы, трициклические антидепрессанты, антидепрессанты-селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), 5-НТ2 антагонисты, блокаторы кальциевых каналов, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ГАМК-ергические препараты.
При выборе препарата для профилактического лечения мигрени необходимо руководствоваться следующими принципами: эффективность, потенциальные побочные эффекты, родственные показания и противопоказания, обусловленные коморбидным состоянием.
Возможности клинического применения бета-адреноблокаторов (БАБ)в профилактическом лечении мигрени впервые были обнаружены в 1966 г. R.Rabkin, когда было отмечено облегчение приступов мигрени у пациента, получающего пропранолол для лечения стенокардии. По сути, на сегодняшний день, БАБ являются "золотым стандартом" профилактического лечения мигрени. [16]
Были проведены многочисленные контролируемые исследования, которые показали эффективность при мигрени не только пропранолола, но и других БАБ (метопролол, надолол, атенолол, тимолол и бисопролол). Широта их использования связана с высоким уровнем доказательности и безопасности (уровень А) в клинических исследованиях. [16]
Однако, некоторые представители БАБ-алпренолол, окспренолол, пиндолол и ацебутолол - не проявили антимигренозной эффективности. Стало известно, что высокой эффективностью для профилактики мигрени обладают БАБ без внутренней симпатомиметической активности [13]
Другим фактором, определяющим частоту использования БАБ в превентивном лечении мигрени, является возможность контроля коморбидных расстройств, которые характерны для мигрени. [7]
Так, БАБ являются препаратами выбора при мигрени в случае наличия артериальной гипертензии, признаков цереброваскулярной патологии, ишемической болезни сердца, тревожных и фобических расстройств, эссенциального тремора, панических атак, обмороков.[13].
Механизмы антимигренозного действия БАБ связывают, прежде всего, с их способностью подавлять вазодилатацию церебральных сосудов.[16] Хотя это трудно согласуется с эффективностью БАБ и при мигрени с аурой, которая характеризуется снижением церебрального кровотока. БАБ являются модуляторами синтеза оксида азота в эндотелии сосудов, обеспечивающего последующую физиологическую вазодилатацию.
Влияние бета-адреноблокирующих средств на центральные катехоламинергические системы подтверждается при изучении феномена контингентного негативного отклонения (КНО). КНО представляет собой связанный с событием медленный негативный потенциал, возникающий между двумя стимулами, который при мигрени характеризуется значительным увеличением амплитуды и снижением его габитуации. После 3- месячного лечения БАБ указанные характеристики полностью соответствуют нормальным значениям. При этом показана прямая, высокой степени корреляция между степенью динамики параметров КНО и клиническим ответом на БАБ. Схожая зависимость клинических ответов на БАБ показана и для параметров слуховых вызванных потенциалов. Эти исследования указывают на центральные катехоламинергические эффекты БАБ как реальный механизм их антимигренозного действия.[13] Собственно, антимигренозное действие БАБ осуществляется благодаря ингибиции бета1-опосредованных механизмов. Блокада пресинаптических бета1- адренорецепторов сопровождается подавлением высвобождения норадреналина. В экспериментальных исследованиях у крыс показан эффект подавления активации нейронов locus coeruleus после введения бета- блокатора. Этот механизм может объяснять возможные центральные эффекты бета-адреноблокаторов. Как известно, locus coeruleus играет ведущую роль в патофизиологии мигрени благодаря своим множественным функциям:
1) регуляция церебрального кровотока (активационным эффектом является снижение уровня кровотока преимущественно в затылочных долях);
2) регуляция проницаемости гематоэнцефалического барьера;
3) регуляция поведенческой и когнитивной деятельности посредством бета-адренорецепторов;
4) модуляция проведения болевого импульса посредством бета-адренорецепторов;
5) активация c-fos белка - маркера ноцицептивной экспрессии.
В целом, предполагаемые механизмы центральных эффектов БАБ связаны с ингибицией центральных бета-адренорецепторов и влиянием на адренергическую трансмиссию, взаимодействием с серотониновыми рецепторами и перекрестной модуляцией серотониновой системы. [10]
Согласно данным ряда авторов, нет корреляции между эффективностью БАБ и его способностью проникать в ЦНС, мембрано-стабилизирующими свойствами, способностью блокировать 5НТ- рецепторы и даже бета-рецепторной селективностью.[16]
Остается неясным, почему в ряде случаев применение БАБ имеет хороший терапевтический эффект и не требует применения противомигренозных препаратов других групп, тогда как в других случаях их применение неэффективно.
Предполагается, что существует группа пациентов (по разным данным от 30 до 60%), резистентных к применению БАБ, что очевидно связано с полиморфизмом гена, кодирующегоβ1 -адренорецептор. Установлено, что от полиморфного варианта β1 -адренорецептора зависит доза БАБ для получения терапевтического эффекта, а также зависит проявление терапевтического эффекта вообще. Так, носители аллели Aβ1rg389 гена - адренорецепторов более чувствительны кБАБ (исследование проводилось в отношении сердечной недостаточности) [8].
Как и любые другие лекарственные средства, препараты группы БАБ обладают рядом побочных эффектов и противопоказаниями к применению. Вот основные из побочных эффектов: чувство утомления, сонливость, слабость, нарушения сна, ночные кошмары, депрессия, нарушения памяти, импотенция, ортостатическая гипотензия ,снижение толерантности к физическим упражнениям у тех, кто занимается ими регулярно. Противопоказания: бронхиальная астма, сердечная недостаточность, депрессии, пониженный основной обмен, сахарный диабет (для ряда препаратов).[3]Преходящий характер, умеренность и удовлетворительная переносимость этих побочных эффектов практически не вызывает случаев отказа от терапии.
Учитывая все вышесказанное: отсутствие стопроцентного положительного эффекта от лечения, наличие побочных эффектов, подчас вынуждающих больных самостоятельно отказываться от лечения, а также наличие ряда противопоказаний к назначению БАБ на постоянный прием, очевидна целесообразность разработки критериев дифференцированного назначения препаратов данной группы для профилактического лечения мигрени. Многократно производились попытки определения чувствительности и прогнозирования эффективности БАБ: острые фармакологические пробы, исследование кардиоинтервалов и биоэлектрической активности мозга. Все эти методы были достаточно сложными.
В 1997г был предложен метод прогнозирования эффективности БАБ по величине бета-адренорецепции клеточных мембран эритроцитов, отражающей степень десенситизации адренорецепторов сосудов под воздействием катехоламинов.[9] α2 и β2адренорцепторы присутствуют на мембранах клеток крови, в том числе на мембране эритроцита [19]. В условиях длительной или сильной стимуляции катехоламинами снижается количество рецепторов на мембране и меняется их функциональное состояние — проявление общебиологического явления десенситизации клеточной мембраны [2, 18]. Данное обстоятельство отражает принцип «обратной связи»: чем выше уровень катехоламинов в крови, тем меньше рецепторов на мембранах клеток [15]. Адреномиметики и адреноблокаторы, связываясь с бета-адренорецепторами эритроцитов человека, изменяют агрегационную способность эритроцитов и степень гипоосмотического гемолиза [17]. При гиперадренергическом состоянии и снижении плотности распределения бета-адренорецепторов связывание их с бета-блокаторами уменьшается, снижая осморезистентность эритроцита [4]. Под осмотической резистентностью эритроцита понимается их устойчивость по отношению к гипотоническим растворам натрия хлорида
Метод прогнозирования эффективности БАБ основан,как раз, на факте торможения гемолиза эритроцитов в гипоосмотической среде в присутствии бета –адреноблокатора. Таким образом, при помощи данного метода, возможно определение индивидуальной чувствительности к бета-блокаторам. Данные верифицированы с помощью других методов определения чувствительности к лечению (спектрометрия мембран эритроцитов, кардиоинтервалография, допплероэхокардиография). Показана корректность исследования адренорецепции, как критерия индивидуальной чувствительности к БАБ. [9]У здоровых людей уровень адренорецепции составляет от 2 до 16 у.е. Показатель -адренорецепции при соблюдении человеком привычного режима труда и отдыха индивидуально стабилен в течение многих месяцев [11]
При среднем значении бета-адренорецепции (20-40 у.е.) можно говорить о высокой реактивности адренергической системы, при высоком значении бета-адренорецепции (более 40 у.е.) - бета- адренореактивностьнизкая. Уровень адренорецепции менее 20 у.е. говорит о гиперреактивности симпатоадреналовой системы.
В литературе имеются данные об использовании метода определения адренореактивности для оценки эффективности терапии БАБ при различных пароксизмальных состояниях, а также при комбинации артериальной гипертензии с хронической недостаточностью мозгового кровообращения.[5] Однако этот метод не использовался для решения вопросов об изначально целесообразном применении БАБ.
В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных изучению взаимосвязи уровня бета- адренорецепции и эффективности терапии БАБ при мигрени. Нам представляется, что использование метода определения бета-адренорецепции при назначении превентивной терапии мигрени, позволит более дифференцировано и целенаправленно подойти к выбору препарата.
Целью проведенного нами исследования являлось прогнозирование чувствительности к БАБ и оценка эффективности их применения при различных формах мигрени.
Группу исследования составили 46 больных с диагнозом мигрень, из них 43 женщины и 3 мужчины. Средний возраст исследуемых составил 36.07 лет. Из них, больных с мигренью без ауры-29 человек (63,04%), с аурой -8 (17.3%), с трансформированной мигренью-9 больных (19.57%).
Материалы и методы:
Критериями включения послужили: диагноз мигрени, установленный в соответствии с Классификацией Международного общества головной боли (2-я редакция, 2004), наличие показаний для проведения превентивной терапии, оговоренных выше, возраст 20-50 лет,ЧСС не менее 60 ударов в минуту.
Критерии исключения: бронхиальная астма, артериальная гипотензия(АД менее 90\60 мм рт ст), наличие блокад, нарушений электрической проводимости на ЭКГ, сахарный диабет.
Из всей группы исследования было отбрано18 больных, имеющих показания к назначению профилактического лечения. Индекс адренореактивности этих пациентов находился в пределах 20-40 у.е. и меньше. С учетом индекса, больные были поделены на две группы: 10 больных - с высокой адренореактивностью (10-26 у.е.), 8 больных - с низкой адренореактивностью (больше 26у.е.). Обе группы были сопоставимы по уровню АД и пульса. В качестве профилактического лечения, пациентам обеих групп был назначен препарат группы БАБ–корвитол (метопролол) в дозе 12.5- 25 мг дважды в сутки. Курс лечения составил 30 дней. Всем пациентам проводилась оценка интенсивности головной боли с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ), психометрическое исследование (MMSE, опросники тревоги Спилбергера и депрессии Бэка), суточный мониторинг АД, ультразвуковая допплерография магистральных сосудов головы.
В обеих группах до лечения:
• средний индекс адренореактивности составил 24.1 у.е. при этом у больных с мигренью без ауры -29,
с аурой-21.9. с трансформированной мигренью – 21.69 у.е.
• средняя интенсивность боли по ВАШ составила 8.5 балла.
• средняя продолжительность приступов 18.5дней в месяц.
Пациентам обеих групп проводилось контрольное исследование через 30 дней. Отмечалось снижение интенсивности и частоты мигренозных приступов в обеих группах. Однако, в группе пациентов с индексом адренореактивности 10-26 у.е., отмечалось снижение уровня боли до 3,1 баллов по ВАШ, снижение составило 63,53 %; тогда как в группе пациентов с индексом адренореактивности больше 26 у.е., уровень боли снизился лишь до 6.2 баллов по ВАШ, т.е. на 27.06%
Рис.1. Динамика уровня боли по ВАШ
Выводы
Для повышения эффективности профилактического лечения больных мигренью с использованием БАБ необходимо определение величины бета-адренореактивности. Применения БАБ показано при высокой бета- адренореактивности. Лечение БАБ при высокой бета-адренореактивности сопровождается более эффективным снижением интенсивности приступов головной боли.
Список литературы
1. Артеменко А.Р. Ботулинотерапия — новый подход к профилактическому лечению первичных головных болей /Артеменко А.Р., Орлова О.Р. // Практическая неврология (приложение к Журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова). — 2007. — Вып. 2. — С. 45–49.
2. Гусева Е.П. Влияние катехоламинов на степень агрегации и сорбционную способность эритроцитов при сердечной патологии / Е.П. Гусева, И.А. Тихомирова, А.В. Муравьев, Ю.Н. Волков // Материалы международной конференции «Гемореалогия в микро- и макроциркуляции». — Ярославль, Россия, 2005.— С. 204.
3. Кукес В. Г. Клиническая фармакология. — 3-е изд. — М.: Геостар-Медиа, 2006. — С. 243-257. — 944 с.
4. Курята А.В. Уровень активноβсти-адренорецепторов, состояние функции эндотелия и мембран эритроцитов у больных старших возрастных групп с сердечной недостаточностью и их изменением под влиянием лечения / А.В. Курята, Е.В. Соя // Укр. кардiол.ж. — 2004. — С. 60-65.
5. Кушнир Г.М., Коробова А.А. Эффективность бета-адреноблокаторов в зависимости от бета-реактивности у больных с начальной недостаточностью мозгового кровообращения.// Українськийневрологічний журнал- 2007г.- №2(3), С.42-46
6. Мосолов С. Н. Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России / Под ред. Мосолова С. Н. — 2-е, перераб. — М.:
«Издательство БИНОМ», 2004. — 304с. — ISBN 5-9518-0093-5
7. Осипова В.В. Мигрень: клинико–психофизиологический анализ, качество жизни, коморбидность, терапевтические подходы. Дисс. Д.м.н., Москва, 2003. 250 с.
8. Садоха К.А., Головко Т.Г. Роль серотонина в патогенезе и лечении мигрени. Медицинские новости. – 2005. – №4. – С. 40-43.
9. Стрюк Р.И. Адренореактивность и сердечно-сосудистая система / Р.И. Стрюк, И.Г. Длусская. — М., 2003. — 160 с.
10. Табеева Г.Р. Справочник поликлинического врача. Т.5, №3, 2007г., с. 39-45
11. Тихомирова И.А. Роль экстрацеллюлярных, мембранных и внутриклеточных факторов в процессе агрегации эритроцитов: aвтореф. дис. ... докт. биол. наук / И.А. Тихомирова. — Ярославль, 2006. — 48 с.
12. Филатова Е.Г. Современные подходы к лечению мигрени российский медицинский журнал. Независимое издание для практикующих врачей.электронный ресурс http://www.rmj.ru/articles_6423.htm
13. Шилов А.М. Мельник М.В., Авшалумов А.Ш. Бета-адреноблокаторы III поколения в лечениисердечно- сосудистыхзаболеваний. Медицинский научно-практический журнал: Лечащий врач, №2, 2010г., с.2-7
14. http://meduniver.com/Medical/Neurology/620.html MedUniver
15. Bree F. Beta adrenoceptors of human red blood cells, determination of their subtypes / F. Bree, I. Gault, P. d’Athis,
J.P. Tillement // Biochem. Pharmacol. — 1984. — Vol. 33, № 24. — P. 4045—4050.
16. Diener H–C., Limmroth V. Prevention migraine: beta–blockers and amine agonists: efficacy. In: Preventive pharmacotherapy of headache disorders. Oxford University Press. 2004, p.59–67.
17. Hines P.S. Novel epinephrine and cyclic cAMP -mediated action on BCAM/Lu dependent sickle (SS) RBC adhesion / P.S. Hines, Q. Zen, S.N. Burney [et al.] // Blood. — 2003. — Vol. 101, № 8. — P. 3281—3287.
18. Horga J.F. A beta-2-adrenergic receptor activates adenilate-cyclase in human erythrocyte membranes at physiological calcium plasma concentration / J.F. Horga, J. Gisbert, J.C. De Agustin [et al.] // Blood. Сell. Мol. Dis. — 2000. — Vol. 3. — P. 223-228.
19. Tuvia S. Beta-adrenergic agonists regulate cell membrane fluctuations of human erythrocytes / S. Tuvia, A.Moses, N. Gulayev [et al.] // J. Physiol. — 1999. — Vol. 516, № 3. — P. 781-792.
