ИНФОРМАТИВНОСТЬ ОТДЕЛЬНЫХ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ОЦЕНКЕ ТЯЖЕСТИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ

Стратификация риска неблагоприятного исхода внебольничной пневмонии основана на оценке тяжести состояния пациента и включает в себя анализ ряда показателей, таких как объем поражения ткани легких, состояние сознания, уровень биохимических  и электролитных нарушений  и т.п. [7, 10, 11]. Использование специализированных шкал оценки тяжести ВП позволяет с высокой информативностью оценить уровень воспалительной реакции, что в свою очередь позволяет стратифицировать пациентов по риску летального исхода [11].

Учитывая фазовый характер воспалительного процесса, для корректной оценки инфекционно- воспалительных изменений необходимо исследовать информативность лабораторных показателей в динамике патологического процесса [2, 3, 4, 8]. При этом интегральной характеристикой реактивности моноцитарно- макрофагальной системы, может служить сывороточная концентрация ИЛ-1, степень повреждения сосудистого эндотелия – сывороточная концентрация  сосудисто-эндотелиального фактора роста – А (VEGF-A) [10, 12]. Активация системы комплемента по классическому и лектиновому пути контролируется, в числе прочих факторов, ингибитором С1-компонента комплемента (и-С1), концентрация которого может служить показателем, отражающим функциональное состояние данной системы участвующей в формировании патофизиологических реакций, включая развитие осложнений у больных ВП.

В этой связи представляется актуальным исследование информативности указанных маркеров при оценке тяжести ВП [1, 3, 8, 9]. Таким образом, целью настоящего исследования являлось изучение информативности лабораторных маркеров (концентрации ИЛ-1β, VEGF-A, и-С1 компонента системы комплемента), отражающих состояние отдельных патофизиологических механизмов развития осложнений в динамике внебольничной пневмонии.

Материалы и методы

Исследование проводилось в период с 2009 по 2011 г.г. на клинических базах Саратовского военно- медицинского института. В указанный период обследовано 400 больных с ВП в возрасте 20-50 лет (средний возраст обследованных 35±6 лет). В исследование включались больные обоего пола без сопутствующей патологии внутренних органов. Исследуемым материалом служили образцы крови, больных, поступавших в клинику в течение первых двух суток заболевания – I-я фаза, 3–4-х суток – II-я фаза, а так же 5–6-х суток ВП – III-я фаза.

В ходе исследования методом иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов производства Cusabio Biotech (КНР) исследована сывороточная концентрация интерлейкина (ИЛ)-1β, сосудисто- эндотелиального фактора роста (VEGF-A), а так же ингибитора С1-компонента системы комплемента (и-С1). Исследование концентрации указанных биомаркеров выполнялось на анализаторе Personal LAB (Adaltis Italia S.p.A., Италия) в соответствии с инструкцией производителя реактивов.

Статистическая обработка результатов проводилась в программе SPSS 14.0. В процессе анализа рассчитывалось среднее значение изучаемого показателя (m) и его среднеквадратическое отклонение (σ). Оценка значимости межгрупповых различий (р) проводилась с помощью критерия χ2. Анализ диагностических характеристик лабораторных показателей проводили путем оценки их характеристических (ROC) кривых.

Результаты и обсуждение

В контрольной группе концентрация VEGF-A составила 24,5±3,0пг/мл, и-C1 – 11,8±2,7 мкг/мл, ИЛ-1β – 7,5±1,1 пг/мл. В Табл.1 представлены результаты оценки исследованных маркеров у больных ВП.

    Таблица 1

Динамика исследуемых маркеров внебольничной пневмонии (М+σ)

Маркер	Фаза заболевания
	Нетяжелое течение			Тяжелое течение
	I	II	III	I	II	III
VEGF-A, пг/мл	714,4 ± 111,3	520,3 ± 91,1	43,0 ± 7,7	997,3 ± 92,3	470,2 ± 44,7	112,1 ± 11,9
и-C1, мкг/мл	459,8 ± 42,9	212,1 ± 22,3	24,1 ± 3,04	280,2±37,1	207,1 ± 19,7	55,1 ± 22,4
ИЛ-1β, пг/мл	377,0 ± 63,0	350,1 ± 28,1	56,0 ± 43,9	452,1 ± 41,3	344,1 ± 17,4	112,1 ± 22,3

 

Статистический анализ полученных результатов выявил существенное различие концентрации лабораторных маркеров в группах: и С1 (χ2 = 36,2; p = 0,00001), ИЛ-1β (χ2= 61,8; p = 0,00001) и VEGF-A (χ2= 53,5; p = 0,00001). Результаты ROC-анализа показателя VEGF-A представлены в Табл.2.

Таблица 2  

Результаты анализа ROC-кривой VEGF-A

Площадь под ROC-кривой	Стандартная ошибка оценки	Асимптотическая значимость (p) оценки	Значение 95% ДИ площади
			-95% ДИ	+95% ДИ
0,84	0,058	0,00002	0,73	0,95

 

Проведенный анализ показал, что в период разгара ВП, информативность VEGF-A, как маркера тяжести заболевания достигает 84% (73-95%). Анализ соотношения чувствительности и специфичности оценки тяжести состояния пациента с ВП представлен на Рисунке 1.

Анализ координат полученной ROC-кривой, позволил установить точку разделения, представляющую собой концентрацию VEGF-A в сыворотке больного, позволяющую диагностировать внебольничную пневмонию тяжелого течения. Наиболее информативным значением концентрации VEGF-A является 921 пг/мл. В данной точке разделения, точность диагностики тяжелой ВП составит 85%, при чувствительности – 80% и специфичности 70%. Проведенный ROC-анализ показал, что 100%-я чувствительность VEGF-A достигается при концентрации 676 пг/мл (специфичность – 30%), 100%-я специфичность – при 1173 пг/мл (чувствительность – 60%).

Характеристическая кривая и-С1 представлена на Рисунке 2.

Визуальная оценка полученной характеристической кривой свидетельствует о большей ее площади в сравнении с аналогичной для VEGF-A, что позволяет предполагать большую информативность данного показателя в оценке тяжести состояния пациента с ВП. Результаты ROC-анализа и-С1 представлены в Табл.3.

Таблица 3 

Результаты анализа ROC-кривой и-С1

Площадь под ROC-кривой	Стандартная ошибка оценки	Асимптотическая значимость (p) оценки	Значение 95% ДИ площади
			-95% ДИ	+95% ДИ
0,96	0,028	0,00001	0,9	1,0

 

Проведенный анализ координат представленной характеристической кривой показал, максимальная информативность данного критерия равная 96% достигается при концентрации и-С1 282,1 мкг/мл. При этом чувствительность критерия в данной точке составит 100%, специфичность – 80%. 100%-я специфичность диагностики достигается при концентрации и-С1 452 мкг/мл (чувствительность – 50%).

Характеристическая кривая ИЛ-1β, как маркера ответа острой фазы, и основного провоспалительного медиатора отражающего активацию моноцитарно-макрофагальной системы представлена на Рисунке 3.

Характеристическая кривая в острую фазу заболевания расположена вблизи к диагонали координатной плоскости, что свидетельствует о сравнительно низкой эффективности дифференциации тяжести состояния больных с помощью данного показателя. Анализ статистических характеристик ROC-кривой представлен в Табл.3.

Таблица 3 

Результаты анализа ROC-кривой ИЛ-1β

Площадь под ROC-кривой	Стандартная ошибка оценки	Асимптотическая значимость (p) оценки	Значение 95% ДИ площади
			-95% ДИ	-95% ДИ
0,67	0,06	0,008	0,55	0,79

 

Проведенный анализ свидетельствует о том, что информативность ИЛ-1β при оценке степени тяжести воспалительного процесса составляет 67% (95% ДИ 55-79%). При этом данный уровень диагностической точности достигается в точке отсечения равной 343,5 пг/мл, что соответствует чувствительности 80% и специфичности 40%. 100%-я чувствительность достигается при концентрации ИЛ-1β 262 пг/мл (специфичность – 10%). Анализ координат ROC-кривой так же показал, что диагностическое значение ИЛ-1β равное 787 пг/мл характеризуется 100%-й специфичностью, при полной потере чувствительности.

Заключение

Патогенетической основой изменения информативности лабораторных маркеров характеризующих состояние отдельных звеньев воспалительного процесса у больных ВП, является фазовый характер развития заболевания [5, 6, 10]. В первые двое суток ВП использование и-С1 для оценки тяжести состояния пациента обеспечивает получение наиболее информативных результатов. При этом уровень критерия более 282,1 мкг/мл с высокой вероятностью позволяет диагностировать тяжелое течение ВП.

В более поздние сроки информативность рассматриваемых показателей при использовании диагностических значений полученных для первых суток заболевания существенно изменяется, что определяет необходимость критической оценки получаемой информации.

 

Список литературы

1.     Информативность отдельных маркеров острофазового ответа в оценке тяжести состояния больных внебольничной пневмонией в динамике заболевания / И.В. Терехов, В.В. Аржников, С.С. Бондарь, Е.Н. Федосов //Терапевт. 2015. № 8. С. 17-24.

2.     Коньков А.В., Попович С.Е. Диагностическое значение прокальцитонина, С-реактивного белка и транс- резонансной функциональной топографии в течение внебольничной пневмонии //Саратовский научно- медицинский журнал. 2008. №3. Т4. С.135-138.

3.     Лищенюк О.А., Коршунов Г.В. Лабораторно-инструментальные критерии оценки правильности выбора эмпирической антибактериальной терапии больных внебольничной пневмонией //Клиническая лабораторная диагностика. 2005. №9. С35.

4.     Особенности биологического эффекта низкоинтенсивного СВЧ-облучения в условиях антигенной стимуляции мононуклеаров цельной крови / И.В. Терехов, К.А. Солодухин, В.С. Никифоров и др.//Физиотерапевт. 2013. №1. С.26-32.

5.     Продукция цитокинов клетками цельной крови реконвалесцентов внебольничной пневмонии под влиянием низкоинтенсивного СВЧ-облучения / И.В. Терехов, А.А. Хадарцев, В.С. Никифоров, С.С. Бондарь//Вестник новых медицинских технологий. 2014. № 1. DOI 10.12737/5025.

6.     Руднов В.А., Фесенко А.А., Дрозд А.В. Сравнительный анализ информационной значимости шкал для оценки тяжести состояния больных с внебольничной пневмонией, госпитализированных в ОРИТ // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2007. №4. С.330-336.

7.     Системные подходы в биологии и медицине (системный анализ, управление и обработка информации) / В.И. Стародубов и др.; под ред. А.А. Хадарцева, В.М. Еськова, А.А. Яшина, К.М. Козырева. Тула: ООО РИФ «ИНФРА», 2008. 372 с.

8.     Функциональное состояние клеток цельной крови при внебольничной пневмонии и его коррекция СВЧ- излучением /И.В. Терехов, А.А. Хадарцев, В.С. Никифоров, С.С. Бондарь //Фундаментальные исследования. 2014. №10 (4). С. 737-741.

9.     Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. Пневмония. Москва: Мед. информ. агентство (МИА), 2006. 461 с.

10. Zielonka T.M., Demkow U., Radzikowska E. Angiogenic activity of sera from interstitial lung disease patients in relation to pulmonary function // European Journal of Medical Research. 2009; 14 (4): 259-264.

11. Fine M.J. Aubble T.E., Yealy D.M. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia // N. Engl. J. Med. 1997; 336: 243-250.

12. Serum vascular endothelial growth factor in pediatric patients with community-acquired pneumonia and pleural effusion / S.H. Choi, E.Y. Park, H.L. Jung et al. // J. Korean. Med. Sci. 2006; 21:608-613.