30 марта 2016г.
Выявление поражения сосудов на доклиническом уровне – основная задача профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Основные из факторов риска (ФР) цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) являются общими для мозгового инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в целом. Для облегчения скрининга ФР и определения степени риска создано множество систем вычисления сердечно-сосудистого риска, большинство из которых в качестве определяющих параметров учитывает возраст, пол, артериальную гипертензию, статус курения, дислипидемию. Чаще других в мире используются системы оценки риска Framingham (FRS) или SCORE. На практике большинство систем оценки риска дают сходные результаты при применении их в популяциях, для которых они разрабатывались [10]. Стратегии профилактики на популяционном уровне и в группе высокого риска, у пациентов с уже установленным заболеванием, должны дополнять друг друга. Профилактика на популяционном уровне эффективна: снижение смертности от ИБС на 50% связано с воздействием на факторы риска и на 40% с улучшением лечения [6]. В связи с этим важной задачей профилактики ССЗ является определение оптимальных биомаркеров раннего развития и прогрессирования заболевания.
Лучевым методам отводится главенствующая роль в диагностике заболеваний системы кровообращения. Выявление начальной стадии ССЗ — это выявление заболевания до образования атеросклеротической бляшка (АСБ), чтобы предотвратить ее появление. Параметр «толщина комплекса интима-медиа» (тКИМ) рассматривается в качестве одного из биомаркеров, свидетельствующих о раннем повреждении сосудистой стенки. В многочисленных исследованиях и в клинических рекомендациях, посвященных профилактике ССЗ на популяционном уровне, было отмечено, что толщина комплекса интима-медиа (тКИМ) отражает не только ранний атеросклероз, но и гипертрофию\гиперплазию мышечного слоя, которые могут быть отражением генетических особенностей, артериальной гипертензии и других факторов [14, 6]. Тем не менее, ранее были опубликованы исследования, показывающие нарастание риска ССЗ по мере нарастания значения тКИМ, превышающем установленные нормы 0,9мм [11]. В работах последних лет, посвященных поиску достоверных параметров для улучшения диагностики атеросклероза на субклиническом уровне проведен пересмотр значимости оценки тКИМ в стратификации риска ССЗ.
Ziegelbauer K1 et al приведены результаты исследования Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS), включавшего оценку общепринятых факторов риска по Фрамингемской шкале (FRS) и ультразвуковое обследование сонных артерий, включавшее измерение тКИМ ОСА в течение 10-летнего периода наблюдения 4995 пациентов. По результатам исследования не отмечалось улучшения в стратификации риска при учете данных тКИМ (ОСА) для предсказания инсульта, ТИА и смерти. В отдельных случаях тКИМ внутренних сонных артерий (ВСА) или наличие атеросклеротических бляшек (АСБ) ВСА были более полезны, чем оценка тКИМ ОСА или тКИМ бифуркации ОСА [16].
В исследовании Naqui TZ, Lee MS проведена оценка влияния тКИМ и АСБ на стратификацию риска ССЗ [9]. На основании тщательной оценки способов определения тКИМ в нескольких крупномасштабных работах выявлено расхождение в полноте исследований сонных артерий: проводится исследование разных сегментов ОСА, ВСА, луковицы ОСА; количество измерений тКИМ, углы локации и другие подробности измерения и расчетов различаются. Тем не менее, мета-анализы показывают, что измерение только параметров тКИМ ОСА лишь минимально улучшает прогностическую силу за пределами традиционных факторов риска, в то время как включение в исследование дополнительно оценки тКИМ ВСА и луковицы ОСА достоверно улучшает предсказательность как сердечного риска, так и инсульта. Авторы также указывают, что АСБ является более мощным предиктором ССЗ, чем тКИМ .
В 2012-2014гг были опубликованы результаты нескольких крупномасштабных исследований, опровергших целесообразность включения тКИМ ОСА в стратификацию рисков ССЗ. В частности, в мета-анализе 14 популяционных когортных исследований, включавших 11 летнее наблюдение 45828 человек, с произошедшими в этот период 4007 сердечно-сосудистыми событиями (ОИМ, инсульт), при оценке исходного риска по FRS и с учетом FRS и тКИМ ОСА выявлена похожая статистика при оценке риска с использованием двух вышеуказанных моделей. У лиц с умеренным риском реклассификация улучшала предсказательность только у 3,6% обследованных. Авторы пришли к выводу, что добавление параметра тКИМ ОСА в стратификацию рисков по FRS не имеет большой клинической ценности [4].
В мета-анализе 21 работы, 16 из которых включали 36984 участника без предшествовавших ССЗ, при медиане наблюдения около 7 лет, с произошедшими в течение этого периода 1519 инфарктами, 1339 инсультами и с 2028 комбинированными конечными точками (ОИМ, инсульт, кардиальная смерть), Lorenz MW et al не выявили ассоциации увеличения тКИМ ОСА и кардиоваскулярного риска в большой популяции. Исходя из этого, не было рекомендовано использовать увеличение тКИМ как суррогатный маркер в стратификации рисков ССЗ в клинической практике [7]. К подобному выводу пришли van den Oord et al в 2013г[15]. При системном обзоре 1196 статей и мета-анализе 15 статей они установили, что добавление тКИМ ОСА к традиционным факторам риска не приводит к статистически достоверному улучшению предсказательности моделей вычисления риска ССЗ.
Критически переоценена Bots ML et al необходимость включения тКИМ в рестратификацию рисков по шкале FRS по результатам популяционного наблюдения 17 254 лиц с повышенным АД в период наблюдения 9,9 лет до появления первых инфарктов миокарда или инсультов до 2014г. В результате исследования не было выявлено пользы измерения тКИМ общей сонной артерии у лиц с повышенным АД для улучшения прогнозирования сердечно-сосудистого риска [1].
К подобным выводам, но касающимся больных с сахарным диабетом, пришли den Ruitjter et al. при субанализе среди 4220 пациентов с диабетом из большого сопутствующего мета-анализа, включавшего 56194 участника из 17 популяционных когорт. Не было выявлено улучшения в предсказании риска у пациентов с диабетом, у которых показатель тКИМ ОСА был добавлен к стандартным параметрам FRS, в связи с чем параметр тКИМ ОСА не рекомендовано учитывать в стратификации рисков у больных диабетом [5].
В недавнем обсуждении этого вопроса в 2015г T. Rundek отмечено, что использование тКИМ в стратификации цереброваскулярных рисков «было зарезервировано» преимущественно для научных исследований, значение тКИМ оспорено в последнее время на основании отрицательных результатов нескольких гиполипидемических клинических испытаний. Однако, изучение тКИМ обеспечивает новый мощный подход к выяснению генетического вклада в комплексную этиологию сосудистых заболеваний на стадиях, которые предшествуют клинической манифестации заболевания. Параметр тКИМ является в значительной степени наследственным признаком, но все же генетические варианты, влияющие на тКИМ, остаются в большей степени неизвестными. Несколько исследований геном- ассоциированных связей тКИМ были проведены в общей популяции. В представленном недавно мета-анализе CHARGE исследователи сообщили несколько важных геномных регионов, связанных с тКИМ. Необходимы дальнейшие исследования для обоснования практического руководства использования тКИМ в клинической практике и эпидемиологии, возможно, в новых подходах к антисклеротическому лечению в будущем [12].
В работе Lundervik M1 et al. М проведено исследование связи между изменением тКИМ ОСА и геморрагическим инсультом, возникающим вследствие разрыва артериальных аневризм (АА), оценка индивидуального риска разрыва которых очень сложна, требуются дополнительные маркеры для предсказания разрыва АА. При обследовании 69 пациентов, пролеченных по поводу мешотчатых АА, в том числе – 28 с неразорвавшимися АА, 41- с АА, осложнившимися субарахноидальным кровоизлиянием (САК), выявлено, что средняя толщина КИМ была выше у пациентов с САК (0, 79 мм), чем у пациентов с неразорвавшимися АА (0,65 мм) и чем в контрольной группе здоровых добровольцев (0, 63 мм). Множественный регрессионный анализ сопоставления этих групп показал, что тКИМ была единственной переменной, отличавшей пациентов с САК, по сравнению с пациентами с неразорвавшимися АА. Согласно модели множественной регрессии, вероятность случая САК увеличивается у пациентов с АА на 62% для каждого нарастания тКИМ на 0,10 мм. Авторы пришли к выводу, что тКИМ сонных артерий может быть потенциальным предиктором разрыва аневризмы и быть полезным инструментом в стратификации риска геморрагического инсульта [8].
Таким образом, в последние годы, на основании результатов крупномасштабных проспективных популяционных исследований, отмечается тенденция к отрицанию предсказательной роли тКИМ в стратификации рисков ССЗ. Однако, имеются работы, результаты которых указывают на возможность включения комплексного исследования тКИМ ОСА и ВСА в стратификацию кардиоваскулярных рисков, а также, возможную прогностическую значимость тКИМ для стратификации риска геморрагического инсульта в результате разрыва артериальных аневризм. В последнее время ведется активный поиск генетических обусловленностей тКИМ и прогрессирования изменений сосудистой стенки. Существует надежда, что по мере развития молекулярно-генетических исследований, параметр тКИМ займет одно из лидирующих положений в диагностике ранних проявлений ССЗ, ЦВЗ (с учетом поправок на генетический профиль): возможно, что для определенных генетических профилей, будут установлены нормативные колебания тКИМ появится более достоверная статистика ассоциации этого параметра с развитием ССЗ и ЦВЗ.
Еще одно направление исследований вселяет надежду на возможность предотвращения развития ЦВЗ - это метод визуализации молекулярной уязвимости сосудистой стенки. Если для визуализации уязвимости АСБ уже широко используются контрастные УЗИ- и МР методы, доказана эффективность CEUs с микропузырьками, ориентированными на Р-селектин и VCAM-1, ключевые молекулы воспаления, участвующие в рекрутировании лейкоцитов [13, 3], то для определения уязвимости сосудистой стенки (до образования АСБ) существуют только доклинические экспериментальные исследования. В недавнем исследовании в на приматах с индуцированным диетой ожирением отмечено постепенное увеличение активации эндотелия с помощью ориентированных на P- селектин и VCAM-1 микропузырьков [2].
Возможно, в дальнейшем, для профилактики ЦВЗ на популяционном уровне будут использованы контрастные молекулярные УЗИ «зонды», когда с помощью микропузырьков контраста, ориентированных на ключевые молекулы, участвующие в дисфункции эндотелия и воспалении, станет возможным обнаружения атеросклероза сосудистой стенки на самых ранних стадиях заболевания. Эта стратегия, наряду с новым подходом к оценке тКИМ, позволит совершить настоящий прорыв в области профилактики самых распространенных и тяжелых заболеваний человечества - инфаркта и инсульта.
Список литературы
1. Bots ML1, Groenewegen KA, Anderson TJ, Britton AR, Dekker JM, Engström G, Evans GW, de Graaf J, Grobbee DE, Hedblad B, Hofman A, Holewijn S, Ikeda A, Kavousi M, Kitagawa K, Kitamura A, Ikram MA, Lonn EM, Lorenz MW, Mathiesen EB, Nijpels G, Okazaki S, O'Leary DH, Polak JF, Price JF, Robertson C, Rembold CM, Rosvall M, Rundek T, Salonen JT, Sitzer M, Stehouwer CD, Franco OH, Peters SA, den Ruijter HM. Common carotid intima-media thickness measurements do not improve cardiovascular risk prediction in individuals with elevated blood pressure: the USE-IMT collaboration. // Hypertension. 2014 Jun;63(6):1173-81
2. Chadderdon SM, Belcik JT, Bader L, Kirigiti MA, Peters DM, Kievit P, Grove KL, Lindner JR: Proinflammatory endothelial activation detected by molecular imaging in obese nonhuman primates coincides with onset of insulin resistance and progressively increases with duration of insulin resistance. // Circulation 2014;129:471-478.
3. Chan JM, Monaco C, Wylezinska-Arridge M, Tremoleda JL, Gibbs RG . Imaging of the vulnerable carotid plaque: biological targeting of inflammation in atherosclerosis using iron oxide particles and MRI.// Eur J Vasc Endovasc Surg. 2014 May;47(5):462-9.
4. Den Ruijter HM, Peters SA, Anderson TJ, Britton AR, Dekker JM, Eijkemans MJ, Engström G, Evans GW, de Graaf J, Grobbee DE, Hedblad B, Hofman A, Holewijn S, Ikeda A, Kavousi M, Kitagawa K, Kitamura A, Koffijberg H, Lonn EM, Lorenz MW, Mathiesen EB, Nijpels G, Okazaki S, O'Leary DH, Polak JF, Price JF, Robertson C, Rembold CM, Rosvall M, Rundek T, Salonen JT, Sitzer M, Stehouwer CD, Witteman JC, Moons KG, Bots ML Common carotid intima-media thickness measurements in cardiovascular risk prediction: a meta- analysis. // JAMA. 2012 Aug 22;308(8):796-803
5. Den Ruijter HM, Peters SA, Groenewegen KA, Anderson TJ, Britton AR, Dekker JM, Engström G, Eijkemans MJ, Evans GW, de Graaf J, Grobbee DE, Hedblad B, Hofman A, Holewijn S, Ikeda A, Kavousi M, Kitagawa K, Kitamura A, Koffijberg H, Ikram MA, Lonn EM, Lorenz MW, Mathiesen EB, Nijpels G, Okazaki S, O'Leary DH, Polak JF, Price JF, Robertson C, Rembold CM, Rosvall M, Rundek T, Salonen JT, Sitzer M, Stehouwer CD, Witteman JC, Moons KG, Bots. Common carotid intima-media thickness does not add to Framingham risk score in individuals with diabetes mellitus: the USE-IMT initiative.//Diabetologia. 2013 Jul; 56(7):1494-502.
6. JOINT ESC GUIDELINES. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) // Eur Heart J. 2012 Jul;33(13):1635-701.
7. Lorenz MW, Polak JF, Kavousi M, Mathiesen EB, Völzke H, Tuomainen TP, Sander D, Plichart M, Catapano AL, Robertson CM, Kiechl S, Rundek T, Desvarieux M, Lind L, Schmid C, DasMahapatra P, Gao L, Ziegelbauer K, Bots ML, Thompson; SG PROG-IMT Study GroupCollaborators. Carotid intima-media thickness progression to predict cardiovascular events in the general population (the PROG-IMT collaborative project): a meta-analysis of individual participant data.// Lancet. 2012 Jun 2;379(9831):2053-62.
8. Lundervik M1, Fromm A, Haaland ØA, Waje-Andreassen U, Svendsen F, Thomassen L, Helland CA. Carotid intima-media thickness-a potential predictor for rupture risk of intracranial aneurysms. // Int J Stroke. 2014 Oct;9(7):866-72.
9. Naqui TZ, Lee MS Carotid Intima-Media Thickness and Plaque in Cardiovascular Risk Assessment.// JACC Cardiovasc Imaging. 2014 Oct;7(10):1025-1038.
10. O’Kelly S, Ryden L. The political power of heart doctors: with the European Heart Health Charter towards a European policy on cardiovascular disease. // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16 Suppl 2: S58–S60.
11. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SK Jr. Carotid- artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. // Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med 1999;340:14–22. 131
12. Rundek T. Carotid imt: From vascular risk assessment to genetic discoveries // Cerebrovasc Dis 2015, 39 (supp1 ) , P.6
13. Shalhoub J1, Monaco C, Owen DR, Gauthier T, Thapar A, Leen EL, Davies AH. Late-phase contrast-enhanced ultrasound reflects biological features of instability in human carotid atherosclerosis. // Stroke. 2011 Dec;42(12):3634-6.
14. Sramek A, Bosch JG, Reiber JH, Van Oostayen JA, Rosendaal FR. Ultrasound assessment of atherosclerotic vessel wall changes: reproducibility of intima-media thickness measurements in carotid and femoral arteries.// Invest Radiol 2000;35: 0699–706.
15. Van den Oord SC, Sijbrands EJ, ten Kate GL, van Klaveren D, van Domburg RT, van der Steen AF, Schinkel AF Carotid intima-media thickness for cardiovascular risk assessment: systematic review and meta-analysis.// Atherosclerosis. 2013 May;228(1):1-11.
16. Ziegelbauer K1, Schaefer C, Steinmetz H, Sitzer M, Lorenz MW Clinical usefulness of carotid ultrasound to improve stroke risk assessment: ten-year results from the Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS). // Eur J Prev Cardiol. 2013 Oct;20(5):837-43.
