29 марта 2016г.
Концепция «золотого часа», впервые предложенная американским кардиохирургом R.Adams Cowley в 1960 году, включает две составляющие. Первая – максимально быстрая стабилизация состояния пациента, вторая – быстрый перевод пациента, находящегося в критическом состоянии, в специализированный стационар. Одной из причин критического состояния пациентов является острый коронарный синдром. По данным ВОЗ ведущей причиной заболеваемости и смертности до 2030 года останется ишемическая болезнь сердца и, в первую очередь, острая коронарная окклюзия [5].
Основной причиной развития острого коронарного синдрома является: разрыв атеросклеротической бляшки с обнажением прокоагулянтных субстанций субэндотелиального пространства коронарного сосуда, а также липидного ядра бляшки, с образованием тромба в результате адгезии и агрегации тромбоцитов [5]. Основными препаратами для лечения в случае этой патологии являются антиагреганты и антикоагулянты. В качестве антиагрегантной терапии применяют аспирин в сочетании с одним из антагонистов рецепторов P2Y12 (клопидогрель, прасугрель, тикагрелор).
Проблемой эндоваскулярной хирургии является тромбоз стента (ТС). Частота тромбоза до появления двойной антиагрегантной терапии достигала 9% [15]. Тромбоз стента развивается, как правило, в течение первого месяца после стентирования и, как правило, заканчивается Q-инфарктом миокарда (ИМ) или смертью пациента. Совершенствование технологии имплантации стента с обязательным приемом двойной антиагрегантной терапии (аспирин+тиенопиридин) в течение 1 месяца, с последующим продолжением приема аспирина без ограничений во времени частота развития ТС снизилась до 1% [12]. В настоящее время интервенционная кардиология является одной из основных сфер применения клопидогреля, входящего, наряду с ацетилсалициловой кислотой (АСК), в состав стандартной двойной антитромботической терапии (ДАТ), сопровождающей ЧКВ. В работе [1] показано, что при стентировании коронарных артерий использование клопидогреля в дозе 75 мг/сутки предупреждает у подавляющего большинства пациентов без «факторов риска» такие осложнения, как острый и подострый тромбозы. У пациентов с «высоким риском» развития осложнений целесообразно назначение длительной терапии клопидогрелем в сочетании с применением стентов с лекарственным покрытием. Тем не менее, у больных сахарным диабетом (СД) неблагоприятные сердечно-сосудистые события после ЧКВ встречаются достоверно чаще. Вероятность возникновения резистентности к антиагрегантным препаратам, особенно к клопидогрелю, снижает эффективность эндоваскулярного вмешательства [3].
В крупнейшем на сегодняшний день исследовании безопасности антиагрегантной терапии с высокими поддерживающими дозами CRAVITAS, с июля 2008 г. по апрель 2010 г. было скринировано 5429 пациентов из 83 центров США и Канады (из них 45% имели сахарный диабет). В этом исследовании, проведенном с участием резистентных к клопидогрелю пациентов, удвоение дозы препарата не привело к улучшению клинических исходов эндоваскулярного лечения [3]. По данным исследования CHARISMA, длительная двойная антиагрегантная терапия среди больных с атеротромбозом и лиц с факторами риска его развития не приводит к снижению ишемических событий и сопровождается повышенным риском кровотечений. Одним из возможных путей преодоления поздних тромбозов стента (ТС) является использование более мощных, чем клопидогрель, ингибиторов агрегации тромбоцитов, например, прасугреля.
Прасугрель – новый и более мощный тиенопиридин – как и клопидогрель, является пролекарством. Он, чтобы стать антитромбоцитарно активным, требует превращения его в активный метаболит до взаимодействия с рецептором P2Y12. Он необратимо связывает и блокирует рецептор ADP P2Y12. В тех дозах, которые изучаются в настоящее время, прасугрель ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцируемую аденозин дифосфатом, быстрее, более стабильно и в большей степени чем стандартные (и даже более высокие) дозы клопидогреля как у здоровых, так и у больных коронарной болезнью сердца, в том числе у тех, кто подвергается чрескожным коронарным вмешательствам. У прасугреля более быстрое начало действия и более сильный протекторный эффект, чем у клопидогреля. В работе [13] приводятся результаты сравнительного анализа эффективности антитромбоцитарных агентов клопидогреля и прасугреля при их одновременном применении с ингибиторами протонного насоса (ИПН). В испытании PRINCIPLE-TIMI 44 участвовал 201 больной. Все были повергнуты элективному чрескожному коронарному вмешательству. Прасугрель в высокой дозе получили 102 пациента, клопидогрель – 99. Обнаружено, что среднее ингибирование агрегации тромбоцитов было меньше у больных, получавших ИПН после нагрузочной дозы клопидогреля 600 мг.
В работе [9] приведены данные о снижении частоты развития сердечно-сосудистых осложнений, нефатального инфаркта миокарда, острых нарушений мозгового кровообращения у пациентов, которым проводилось стентирование с использованием прасугреля. Однако при этом отмечалось более частое развитие кровотечений. Риск «больших» кровотечений при применении прасугреля не возрастает, если дополнительно вводятся ингибиторы гликопротеина (ИГП ІІb/ІІІa). Эти данные опубликованы в журнале Journal of the American College of Cardiology [7]. Исследования [8, 11] позволили выделить группу больных, у которых прасугрель не следует использовать. Это больные, перенесшие инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения. Установлено также, что у людей 75 лет и старше, а также у пациентов с низким весом (менее 60 кг) необходимо применять меньшую дозу прасугреля. Прасугрель должен быть предпочтителен у пациентов, у которых продолжаются повторные ишемические события, особенно тромбоз стента, несмотря на лечение клопидогрелем. Также рекомендуется этот препарат больным диабетом, которые имеют высокий риск тромботических событий.
К новому классу антиагрегантов под названием циклопентил - триазолопиримидин относится тикагрелор. Важное отличие препарата – его связь с рецептором P2Y12 обратима. Исследования PLATO показали, что трикагрелор снизил риск ишемических событий на 1,9% по сравнению со стандартной терапией. Частота кровотечений, связанных с коронарным шунтированием, оказалась сопоставимой с таковой в группе прасугреля и ниже чем в группе клопидогреля [4]. В отличие от прасугреля тикагрелор требует метаболической конверсии или преобразования в печени в активную форму. Тикагрелор из-за его обратимой ингибиции тромбоцитов может считаться препаратом выбора у пациентов с неизвестной коронарной анатомией и у тех, у кого аорто-коронарное шунтирование не может быть отсрочено. Он не назначается или используется осторожно у пациентов с анамнезом хронической обструктивной болезни легких [2].
В последнее время активно обсуждается вклад генетических полиморфизмов, ответственных за вариабельность ответа на прием тиенопиридинов. Однако пока нет клинических доказательств, подтверждающих преимущество генетически детерминированной терапии [4]. Тем не менее, генетическое тестирование рекомендуется больным с мультифокальным поражением артерий или с ОКС (острым коронарным синдромом), страдающих сахарным диабетом 1 и 2 типа [6]. Европейское общество кардиологов также рекомендует как можно раньше проводить генотипирование CYP2C19 у пациентов с ОКС и у тех, кому будет проводиться ЧКВ, особенно при высоком риске развития тромбоза стента [14].
Таким образом, поиски «идеального антиагреганта», препятствующего тромбообразованию и не увеличивающего риск развития кровотечения, продолжаются. В связи с этим, по-прежнему актуально изучение эффективности и безопасности уже рекомендованых антиагрегантов (клопидогреля, прасугреля, тикагорелора и др.) [2]. Актуально также исследование целесообразности генотипирования в сочетании с оценкой функции тромбоцитов для выработки лучшей стратегии у лиц с гомозиготным носительством CYP2C19*2.
Список литературы
1. Алигишиева З.А. Отдаленные клинико-ангиографические результаты стентирования коронарных артерий при различной длительности применения дезагрегантной терапии: Автореф. дисс. докт. мед. наук, М., 2009. 41 С.
2. Багрий А.Э. Клопидогрель в 2011 году: насколько серьезны альтернативы? / А.Э. Багрий- Здоров̓я Украïни. – Режим доступа: http://health-ua.com/pics/pdf/ZU-2011-ГћЎardio_3/46.pdf
3. Бондаренко И.З., Ширшина И.А., Шестакова М.В., Калашников В.Ю., Чиркова Л.Д., Ильин А.В. Современная агрегометрия в оценке эффективности двойной антитромботической терапии у пациентов с СД, перенесших эндоваскулярное лечение. - Режим доступа: http://www.endocrincentr.ru/images/material- images/state(SD).pdf
4. Голухова Е.З., Григорян М.В., Рябинина М.Н. Современные аспекты фармакокинетики клопидогрела и его клиническое значение. Креативная кардиология. №3. 2014. С.40-52.
5. Мбита Эбеле Парфэ Острый коронарный синдром: особенности поражений коронарного русла. Сравнительная эффективность и безопасность клопидогрела и тикагрелора: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2014. 21 с.
6. Меситская Д.Ф. Клиническая фармакогенетика клопидогреля у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2015. 20 с.
7. Прасугрель эффективнее клопидогреля вне зависимости от использования ингибиторов гликопротеина (ИГП ІІb/ІІІa). - Режим доступа: http://www. rnoik.ru/?idx=377
8. Bhatt D.L., Intensifying Platelet Inhibition-navigating between Scylla and Charybdis. New3 Engl J Med 2007; 357^2078.
9. Cutlip D.E., Windecker S., Roxa-na M. Clinical End Points in Coronary Stent Trials A Case for Standartdized Definitions // Circulation. – 2007. Vol. 115. – P 2344-2351.
10. FDA Drug Safety Communication: reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug. - http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformatinformationforPatientsandProviders/ucm203 888.htm
11. Hughes S. TRITON-TIMI 38: What role for prasugrel in ACS? www.theheart.org.November 5, 2007.
12. Moreno R., Fernandez C., Hernandez R. Drug-eluting stent thrombosis: Results from a pooled analysis including 10 randomized studies // 3.Am. Coll. Cardiol. – 45. – P. 954-959.
̓13. O̓̓ ̓Donoghue M.L., Braunwald, Antman E.M., Murphy S.A., Bates E.R., Rosenman Y., Michelson A.D., Hautvast R.V., Ver Lee P.N., Close S.L., Shen L., Mega J.L., Sabatine M.S., Wiviott S.D. Pharmacodinamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomized trials. Lanzet 6736(09)61525-7. Published online September 1, 2009 DOL:10.1016/S0140- 6736(09)61525-7
14. Scott S.A., Sangkuhl K., Hulot J.S., Mega J.L., Roden D.M. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin.
15. Windecker S., Meier B. Late coronary stent thrombosis //Circulation. 2007. – Vol. 116(17). – P. 1952-1965.
