28 марта 2016г.
Создание антивирусных препаратов, относящихся к индукторам эндогенного интерферона (ИИ), органично дополняет использование в клинической практике препаратов экзогенного ИФН. При заражении вирусами, которые можно рассматривать как естественные ИИ, организм немедленно отвечает образованием ИФН, приостанавливая последующее развитие инфекции. Доказано, что синтез собственного (эндогенного) ИФН является ранней реакцией естественного иммунитета [2].
Индукция ИФН возможна в различных клетках, участие которых определяется их чувствительностью к индукторам интерферона и способам введения в организм. Наиболее активными продуцентами являются иммунокомпетентные клетки. Универсальными продуцентами ИФН являются лейкоциты периферической крови. Лейкоцитарная масса представляет собой разнообразные популяции клеток, способных отвечать синтезом ИФН в ответ на стимуляцию ИИ. Лимфоциты крови, выделенные из лейкоцитарной массы, ввиду гетерогенности состава, также являются универсальными продуцентами ИФН и отвечают синтезом этого белка в ответ на индукцию всеми ИИ. В ответ на индукцию они, как правило, синтезируют 2 или больше пиков ИФН, что свидетельствует об участии различных популяций лимфоцитов в его продукции. Гранулоциты, выделенные из лейкоцитарной массы периферической крови, являясь гомогенной субпопуляцией клеток, синтезируют только 1 пик продукции ИФН. Этим объясняется тот факт, что гранулоциты отвечают продукцией ИФН не на все индукторы. Помимо элементов крови, универсальными продуцентами ИФН в организме являются лимфоидные ткани. Они, так же, как и лимфоциты периферической крови, отвечают синтезом ИФН практически на все ИИ. При индукции ИФН образуется смесь эндогенных интерферонов (α/β, ϒ, λ). По времени пика продукции ИФН в крови различают индукторы раннего (4-8час) и позднего (18-24 ч) ИФН. Индукторы ИФН не только «включают» систему ИФН, но и вызывать и/или подавлять синтез различных цитокинов, выступая в роли регуляторов активации всей цитокиновой системы [1].
К высокомолекулярным соединениям следует отнести синтетические дсРНК(амплиген, полигуацил, полудан) - полинуклеотиды с регулярной структурой цепей, а также природные двуспиральные РНК (ларифан, ридостин), представляющие собой репликативные формы РНК. Активны и полифенолы природного происхождения - рагосин,кагоцел,саврац, гозалидон. Отличительной чертой этих соединений является простота строения и отсутствие антигенной активности. Среди синтетических ароматических соединений обнаружены группы веществ, в которых активные ИИ встречаются наиболее часто. Здесь следует назвать прежде всего амиксин, относящийся к классу флуоренов, и циклоферон - производное акридонуксусной кислоты. Особую группу индукторов ИФН представляют вазодилататоры - дипиридамол (курантил), теофиллин теобрамин, папаверин и другие. Интерферон-индуцирующую способность дипиридамола связывают со способностью препарата ингибировать фосфодиэстеразуцАМФ, что приводит к накоплению внутриклеточного цАМФ. Ферменты, участвующие в синтезе и распаде Цамф. Эти вещества, широко известные как сосудорасширяющие средства, являются ингибиторами фосфодиэстеразыц АМФ. Максимальной интерферониндуцирующей активностью обладает теофиллин, наименьшей – эуфиллин. Убывание интерферон-индуцирующей способности метилксантинов (теофиллин→ кофеин→ теобрамин→ трентал→ эуфиллин) находится в соответствии с их конкурентным характером ингибирования активности фосфодиэстеразы, снижающейся в той же последовательности [2].
Динамика синтеза ИФН существенно отличается при применении препаратов, различных по своему химическому составу. Это объясняется участием различных клеточных популяций в продукции ИФН организмом в ответ на воздействие конкретного индуктора, что в свою очередь зависит от возможности реакции индуктора с рецепторным аппаратом той или иной популяции иммуноцитов. Примером такого избирательного воздействия индуктора на рецепторы определенных популяций иммуноцитов является интерферон- индуцирующая активность циклоферона. Этот индуктор вызывает образование основного пула ИФН в В- лимфоцитах, макрофагах и нейтрофилах и умеренно стимулирует синтез ИФН в Т-клетках. Высокий уровень раннего ИФН (через 2-4 часа после индукции) отмечается в крови. Образующийся ИФН быстро исчезает и к 48 часам тестировать его вообще не удается. В другие органы ИФН, синтезировавшийся в ответ на индукцию циклофероном, заносится с кровотоком. Об этом свидетельствует динамика его накопления в легких, мозгу, кишечнике, мышцах, которая повторяет динамику накопления ИФН в сыворотке крови животных [ 4].
Процесс адсорбции индуктора на клеточной мембране является первым и одним из наиболее важных этапов индукции. Механизм индукции ИФН связан со структурой препарата, вызывающего синтез ИФН. Общим и необходимым условием инициации синтеза ИФН является возможность взаимодействия конкретного индуктора с рецепторами клеточной мембраны, следствием чего является его проникновение в клетку и транскрипция генов ИФН. Второй этап взаимодействия индуктора с клеткой требует для своего осуществления метаболизма и проходит только при 370 С. На этом этапе индуктор становится резистентным к антителам и рибонуклеазе, проникает в клетку и обнаруживается в цитоплазме и ядре. Способность проникать внутрь клетки связана с молекулярной массой препаратов. Если низкомолекулярные индукторы легко проникают через плазматическую мембрану иммуноцитов, то для полимеров такая задача затруднена и лишь небольшая часть их способна проникать в лимфоциты. Таким образом, величина интерферон-продуцирующего ответа определяется уже на ранних этапах индукции, а сам процесс индукции, будучи «запущен», не нуждается в дальнейшем присутствии индуктора в культуральной среде. Этиотропное действие ИИ связывают со способностью стимулировать синтез ИФН I типа (α и β), основная функция которого заключается в неспецифической защите
организма от вирусных инфекций. роль ИФН заключается в подавлении трансляции вирусспецифических мРНК через протеинкиназу R (PKR); в индукции синтеза 2′-5′-олиго-А-синтетазы; в блокаде активности вирусной РНК-полимеразы с помощью Мх-белка, являющегося продуктом индукции ИФН I типа, и в контроле апоптоза инфицированных клеток [3].
Помимо прямого этиотропного действия, ИИ обладают, подобно ИФН, выраженной иммуномодулирующей активностью, что позволяет отнести их к бифункциональным препаратам. Физиологические уровни индукции интерферонов основаны на использовании природных путей активации экспрессии генов, кодирующих интерфероны, и в первую очередь тех рецепторов и сигнальных систем клеток организма, которые вовлечены в регуляцию естественного иммунитета. Однако противовирусная активность ИИ, включающая их иммуномодулирующий эффект, заключается не только в индукции ИФН, но и в воздействии на клеточное и гуморальное звенья иммунитета. При введении в организм ИИ вызывают ряд эффектов, связанных с ингибированием роста клеток, модуляцией их дифференцировки и синтезом мембранных рецепторов. Специфическое действие ИИ осуществляется в комплексе с медиаторами воспалительных и иммунных ответов (цитокинами), а также совместно с гормонами и нейромедиаторами. Антибактериальный эффект ИИ заключается как в прямой стимуляции иммунной системы хозяина (непосредственная активация макрофагов ИИ), так и в опосредованном воздействии на моноциты-макрофаги через систему ИФН. В результате воздействия антигена макрофаги начинают выделять в окружающую среду мощные медиаторы воспаления, среди которых особой активностью отличаются, в первую очередь, ИФНγ, а также ФНО и IL-8. ИИ способствуют усилению секреции этих цитокинов. Функция ФНО в механизме воспаления заключается в активации цитотоксического эффекта макрофагов и нейтрофилов. IL-8 вызывает появление в клетках эндотелия рецепторов, реагирующих с моноцитами и нейтрофилами, что стимулирует хемотаксис фагоцитирующих клеток в очаг воспаления. Роль ИФН-γ заключается в активации синтеза протеаз в макрофагах и нейтрофилах, которые накапливаются в лизосомах активированных клеток, что приводит к «кислородному взрыву»- продукции активных форм кислорода, высокотоксичных для микроорганизмов. Взаимодействуя с микроорганизмами, фагоциты активируются, в цитоплазме накапливаются гранулы, наполненные протеазами, возрастает поглощение кислорода и генерация активных форм кислорода, таких как перекись водорода (Н2О2) и окись азота (NO). Фагоцитарная и цитолитическая активность макрофагов лимфокинами усиливается благодаря стимуляции секреции этих метаболитов. Таким образом, одним из механизмов антимикробного действия ИФН-γ является активация окислительного метаболизма макрофагов [1,2,3].
Одним из перспективных для клинического использования эффектов ИФН и их индукторов является их противоопухолевое действие. Установлено, что данные препараты могут непосредственно ингибировать деление опухолевых клеток как invivo, так и invitro. При этом индукторы обладают не меньшим антипролиферативным действием на опухолевые клетки, чем ИФН разного типа. Циклоферон тормозит рост лейкозных опухолей L1210 у мышей. При многократном (через каждые 3 дня) введении циклоферона средняя продолжительность жизни животных (СПЖ) увеличивалась в 9 раз по сравнению с контролем и составляла 67,5±0,25 суток. Индуктор подавлял и рост опухоли карциномы Эрлиха мышей (угнетение митотической активности). Наибольший ингибирующий эффект на рост опухолей оказывало сочетанное применение циклоферона с циклофосфаном. Использование только этиотропных средств для лечения вирусных и бактериальных заболеваний нередко приводит к хронизации процесса, поэтому при противовирусной терапии опухолей все чаще прибегает к применению иммуномодулирующих средств и, в частности, ИИ, которые целесообразно сочетать с другими медикаментозными средствами, иммуномодуляторами и химиотерапевтическими средствами. Такое комбинированное введение приводит к аддитивному, а иногда и синергидному эффекту [4].
Индукторы эндогенного интерферона (циклоферон, кагоцел, амиксин, ридостин) уже нашли применение для профилактики и терапии гриппа, герпеса, гепатитов и других вирусных инфекций. Вместе с тем, благодаря совокупности, описанных свойств этих препаратов, можно говорить о перспективных возможностях их более широкого применения в медицинской практике.
Список литературы
1. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона – новое поколение иммуномодуляторов //Вестник РАМН.1999.4.52-56.
2. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Индукторы интерферонов как антивирусные препараты этиотропного действия //Интерфероны и их индукторы: от молекул до лекарств. Изд. группа «ГЭОТАР-Медиа». 2005.211-220.
3. Индукторы интерферонов //Вопросы общей вирусологии под ред.Киселева О.И., Жилинской И.Н. Санкт- Петербург. Псковская областная типография. 2007.290-300.
4. Романцов М.Г., Мельникова И.Ю. Возможности использования циклоферона при вирусных и бактериальных инфекциях у детей //Интерферон-2011:сборник научных статей. Москва. Изд.ФГБУ НИИЭМ им.Гамалеи». 2012.232-251.
5. Романцов М.Г., Коваленко А.Л. Индуктор интерферона циклоферон: итоги и перспективы применения. Санкт-Петербург. «Медика».2007. 120с.
