27 марта 2016г.
Артериальная гипертензия (АГ) и еѐ осложнения, являются одной из наиболее важных медицинских и социальных проблем как в нашей стране, так и во всем мире. Так, по данным эпидемиологического исследования, проводившегося в России среди взрослого населения, повышенные цифры артериального давления (АД) выявляются у 39,2% мужчин и 41,1% женщин, то есть у 42,5 млн человек [5]. И с течением времени эти цифры остаются на одном уровне [6]. В многочисленных исследованиях было продемонстрировано, что наличие АГ существенно ухудшает прогноз жизни [9], главным образом за счет увеличения риска инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Но адекватное лечение АГ способствует существенному снижению риска осложнений и увеличению продолжительности жизни больных [10]. Лечение артериальной гипертонии β-блокаторами снижает сердечно-сосудистую смертность, но имеет ряд нежелательных явлений, таких как дислипидемия, снижение толерантности к глюкозе и отрицательное влияние на эректильную функцию. Хотя чаще это касается неселективных β-блокаторов, и в меньшей степени кардиоселективных. Так, по данным A. J. Cuellar De Leon et al. (2002), A. Roth соавт. (2003), ЭД встречается у 46,5% пациентов с АГ. Особенно часто возникновение ЭД связывают с приемом тиазидных диуретиков и β-адреноблокаторов (R. Fogari, A. Zoppi, 2002, H. Mickley, 2002, D. Ralph, T. McNicholas, 2000, S. Wassertheil-Smoller et al. (1991), D. T. Ko соавт. (2002) Также исследование Medical Research Council (MRC) показало, что нарушения половой функции являются частой причиной отказа больных от приема гипотензивных средств. До 70% больных с АГ, у которых были выявлены побочные эффекты, не соблюдают режим приема антигипертензивных препаратов и 40-60% чаще прекращают лечение, по сравнению с пациентами, чье качество жизни не изменилось. Таким образом, целесообразно выбирать не только высокоэффективную в плане снижения АД, но и не влияющую на качество жизни больного тактику гипотензивной терапии. В связи с этим представляет практический интерес сравнение терапии, основанной на карведилоле (α, β-блокатор) и бисопрололе (кардиоселективный β-блокатор).
Артериальная гипертензия (АГ) остается одной из важнейших причин развития хронической сердечной недостаточности (ХСН). Удельный вес АГ среди других этиологических факторов ХСН составляет 39% у мужчин и 59% у женщин [4]. Согласно данным российского исследования ЭПОХА-О-ХСН, АГ является причиной развития ХСН у 78–80% больных. Пятилетняя выживаемость больных АГ, осложнившейся развитием ХСН, составляет 24% у мужчин и 31% у женщин [3, 4].
Достижения научно-технического прогресса в области фундаментальной и клинической медицины, интеграция знаний молекулярной кардиологии, эндокринологии и иммунологии позволили установить, что АГ является не только одним из ведущих этиологических факторов развития ХСН, но и имеет с последней общность в ключевых звеньях патогенеза [2, 3, 8].
В последние годы активно ведутся исследования генетической предрасположенности к хронической сердечной недостаточности (ХСН), выявлено множество полиморфизмов, претендующих на роль генетических маркѐров. Изучение распространѐнности полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем актуально, поскольку нейроэндокринный каскад рассматривают в качестве важного аспекта формирования и прогрессирования ХСН [1]. Стратегия выбора патогенетической фармакотерапии определяется с учетом этого фактора [3, 7].
Цель исследования
Оценить влияние длительного приема бета-блокаторов карведилола и бисопролола на клинико- метаболический статус и эректильную функцию у больных артериальной гипертензией, а также проследить имеется ли взаимосвязь эффективности препаратов и полиморфизма генов хронической сердечной недостаточности.
Задачи исследования
1) Провести сопоставительный анализ бета-блокаторов карведилола и бисопролола по их способности эффективно снижать артериальное давление;
2) Проанализировать состояние эректильной функции в динамике наблюдения у больных, принимающих бета-блокаторы карведилол или бисопролол;
3) Сравнить влияние карведилола и бисопролола на уровень общего ХС, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также креатинина, мочевой кислоты, глюкозы, калия, иммунореактивного инсулина (для расчета индекса инсулинорезистентности).
4) Выявить закономерность эффективности карведилола и бисопролола у мужчин с артериальной гипертензией от полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой и кинин-брадикининовой системы.
5) Сравнить безопасность и переносимость длительной терапии карведилолом и бисопрололом у мужчин, имеющих АГ.
Методология и методы исследования
Настоящее исследование проведено по протоколу открытого рандомизированного сравнительного ступенчатого параллельного исследования с периодом активного лечения и наблюдения 6 месяцев. В ходе клинического исследования проведено комплексное клиническое обследование 100 больных с артериальной гипертензией 1-2 степени. Всем больным проводилось: общеклиническое исследование, биохимический анализ крови (креатинин, мочевая кислота, глюкоза, калий), биохимическое исследование сыворотки крови энзиматическим методом с использование автоанализаторов, расчет уровня холестерина ЛПНП по формуле Friedwald, исследование крови для определения генетической предрасположенности к артериальной гипертензии, оценка эректильной функции с помощью Международного индекса эректильной функции в виде опросника. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Statistica 7.0. База данных составлялась в редакторе электронных таблиц MicrosoftExcel 2010.
Результаты исследования и их обсуждение.
Для предупреждения развития сердечно-сосудистых катастроф у пациентов, страдающих АГ, используют бета-блокаторы, они эффективно снижают смертность пациентов и позволяют достичь целевого уровня АД. Все пациенты были рандомизированы на группу карведилола и группу бисопролола. Группы были сопоставимы между собой по количеству, клинико-демографическим и изучаемым показателям. Возраст пациентов колебался от 18 до 65 лет. Продолжительность наблюдения составляла 6 месяцев. Закончили исследование 84 пациента, 44 из группы бисопролола и 40 из группы карведилола. Причиной решения не завершать исследование 12 пациентов явился отказ от дальнейшего участия и 4 были исключены из-за нарушения протокола. Частота развития нежелательных явлений, а именно выраженная брадикардия с ЧСС менее 50 ударов в минуту, была одинаковой (по 1 в каждой группе). На первом этапе исследования мы оценивали влияние приема карведилола или бисопролола на клинико-функциональный статус пациентов в течение 6 месяцев наблюдения. На момент включения в исследование достоверных различий между группами по среднему АД не было. Средний уровень САД составил 165,4±7 и 163,2±6 мм.рт.ст. в группе карведилола и группе бисопролола соответственно, а ДАД 105,6±4 и 106,2±5 мм.рт.ст. В обеих группах пациенты достигли целевого уровня АД через 6 месяцев. Исходные цифры уменьшились в группе карведилола на 31,2 ± 12,8/19,4 ± 9,2 и в группе бисопролола на 32,0 ± 13,1 /19,8 ± 9,6 мм.рт.ст; p < 0,001.
К концу исследования отмечено снижение массы тела (2,0 ± 2,8 кг в группе карведилола и 1,9 ± 2,6 кг в группе бисопролола; p < 0,001), индекса массы тела (на 0,63 ± 1,2 в группе карведилола и 0,71 ± 1,2 кг/м2 в группе бисопролола, p < 0,001). В группе карведилола отмечено снижение уровня глюкозы (0,55 ± 1,3 ммоль/л; p = 0,01), мочевой кислоты (0,1 ± 0,03 ммоль/л; p < 0,001) и уровень общего холестерина (0.56 ± 1,2 ммоль/л; p < 0,001). Уровень других метаболических параметров достоверно не изменился. В группе бисопролола также наблюдалось снижение количества глюкозы ( на 0,48 ± 1,1 ммоль/л; p = 0,01) и общего холестерина ( на 0.58 ± 1,0 ммоль/л; p < 0,001). Динамики уровня других показателей не отмечалось. При анализе эректильной функции наблюдалось улучшение ее показателей в группе карведилола ( на 2,8 ± 5,1, p = 0,002 для общей и на 0,75 ± 2,1, р < 0,05 для ЭФ 1−5,15). А в группе бисопролола достоверных изменений не выявлено.
Для настоящего исследования были отобраны гены, с потенциально наибольшим вкладом в развитие сердечно-сосудистой патологии. Это, в первую очередь, гены, кодирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему: ген ренина (REN 83G>A), ген ангиотензиногена (AGTМ235Т), ген ангиотензин превращающего фермента (инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм ACE в 16 интроне), ген рецептора 1 типа к ангиотезину II (AGTR1 1166A>C), ген рецептора 2 типа к ангиотезину II (AGTR2 3123C>A); а также ген рецептора 2 типа к брадикинину (BKR2 58T>C), ген метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR 677C>T) и гены бета-2 адренорецептора (ADRB2 48 A>C и ADRB2 81 C>G).
В исследовании нами было отмечено более раннее достижение целевых цифр АД у пациентов имеющих полиморфизм GG гена ADRB2 48A>G и GG гена ADRB2 81С>G. Уже через 4 недели терапии систолическое АД у этой группы снизилось на 21,3 ± 4,5 мм.рт.ст, а диастолическое на 13,1 ± 2,2 мм.рт.ст. Такой же результат получился и при оценке скорости достижения эффекта в группе бисопролола, уже через 4 недели терапии пациенты, имеющих полиморфизм GG гена ADRB2 48A>G и GG гена ADRB2 81A>G, достигли целевых цифр АД (САД снизилось на 20,9 ± 4,1 мм.рт.ст, а ДАД на 12,9 ± 2,0 мм.рт.ст) . Группа пациентов с другими фенотипами достигали такого же уровня АД только к 8 или 12 неделе терапии.
И в дальнейшем у пациентов имеющих указанные генотипы АД снизилось более качественно как в группе бисопролола (САД снизилось на 32,8 ± 6,2 мм.рт.ст, а диастолическое АД на 19,3 ± 3,1 мм.рт.ст) , так и в группе карведилола (систолическое АД снизилось на 33,6 ± 5,8 мм.рт.ст, а диастолическое АД на 19,9 ± 3,8 мм.рт.ст). При терапии карведилолом уже ко 2 неделе ЧСС значительно уменьшается, а к 4 неделе достигает уровня 62,3 ± 2,8 ударов в минуту у пациентов, имеющих фенотип ADRB2 48 А/G и ADRB2 81 C\G. И при терапии бисопрололом быстрее эффект достигается у пациентов, имеющих фенотип ADRB2 48 А/G и ADRB2 81 C\G, уже к 4 неделе на уровне 61,4± 3,6 ударов в минуту, и через 6 месяцев терапии ЧСС снижается у этих пациентов более значительно, чем у имеющих другие генотипы (в среднем 63,1± 4,2 ударов в минуту у пациентов с указанными выше фенотипами против 65,1 ± 4,8 ударов в минуту у пациентов с другими фенотипами).
Таким образом, терапия бисопрололом и карведилолом более эффективна у пациентов, имеющих фенотип АА генов REN, ADRB2, а также фенотипы ТТ и ТС гена AGT и фенотипы СС и СТ гена BKR2. А наибольшую эффективность как бисопролол, так и карведилол имеют при наличии у пациента фенотипа AG и GG генотипа ADRB2 48 и фенотипа CG генотипа ADRB2 81. Наличие остальных фенотипов не оказывают влияния на эффективность исследуемых бета-блокаторов.
Взаимосвязи между наличием определенного фенотипа и влиянием исследуемых препаратов на эректильную функцию отмечено не было.
Выводы: 1. Карведилол и бисопролол обладает равной гипотензивной активностью и благоприятно влияют на метаболические параметры.
2. Карведилол в отличие от бисопролола улучшает эректильную функцию.
3. Эффективность обоих препаратов выше при наличии полиморфизма генов, кодирующих β2- адренорецепторы, а именно фенотипа AG и GG генотипа ADRB2 48 и фенотипа CG генотипа ADRB2 81.
Список литературы
1. Булашова О.В., Хазова Е.В., Ослопов В.Н. Роль генетических факторов в формировании хронической сердечной недостаточности. Казанский медицинский журнал, - 2013 г. - том 94, No3 – С. 362-366
2. Ольбинская Л. И., Игнатенко С. Б. Современное представление о патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности// Клиническая медицина. 2000. № 8. С. 22–27.
3. Ольбинская Л. И., Сизова Ж. М. Хроническая сердечная недостаточность. М.: Реафарм, 2002. 344 с.
4. Отчет о научной сессии КНЦ РАМН «Хроническая сердечная недостаточность» от 21.01.1999 г.// Кардиология. 1999. № 12. С. 54–55.
5. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России. Информированность, лечение, контроль. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. – 2001. – № 2. – С. 3–7
6. Шальнова С.А., Эпидемиология артериальной гипертензии в России: портрет больного, Журнал «Артериальная гипертензия». - 2008 - № 2 - Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, г. Москва, Россия
7. Шляхто Е. В. Нейрогуморальные модуляторы в лечении хронической сердечной недостаточности// Сердечная недостаточность. 2001. Т. 2. № 1. С. 29–32.
8. Anker S.D. Catecholamine levels and treatment in chronic heart failure// Eur Heart J. 1998; 19 (Suppl F): 56–61.
9. Stokes J., Kannel W., Wolf P. et al. Blood pressure as a risk factor fjr cardiovascular disease. The Framingham Study – 30 years of follow–up. Hypertension 1989; 1 3 (Suppl. I): 13–18.
10. Waeber B. Treatment strategy to control blood pressure optimally in hypertensive patients. Blood Pressure 2001; 10: 62–73.
