ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ НЕФРОЛИТИАЗА У БОЛЬНЫХ С ПЕРВИЧНЫМГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) - одно из наиболее распространенных нарушений фосфорно- кальциевого обмена, характеризующийся гиперпродукцией паратиреоидного гормона с развитием синдрома гиперкальциемии.В настоящее время, занимает третье место среди других эндокринных патологий, после сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы. Благодаря новым данным о его широкой распространённости, а также многообразии клинических проявлений, диагностика, лечение первичного гиперпаратиреозаи его осложнений становятся все более актуальной задачей. Как известно, почки - являются одним из основных органов-мишеней при первичном гиперпаратиреозе. Важность выявления признаков их нарушения обусловлена тем, что согласно последнему консенсусу диагностика таких проявлений ПГПТ как нефролитиаз/нефрокальциноз, снижение фильтрационной и концентрационной функции является абсолютным показанием к оперативному лечению[1]. Риск прогрессирования патологии почек на фоне ПГПТ является наиболее высоким из всех основных клинических проявлений заболевания (увеличение относительного риска нефролитиаза в 5 раз, а снижение СКФ до степени ХБП в 13 раз)[2].Риск развития нефролитиаза после операции сохраняется повышенным по сравнению с здоровыми лицами еще в течение 10-15 лет. Так же может сохраняться и риск рецидива уже имеющегося нефролитиаза, несмотря на достижение ремиссии гиперпаратиреоза [3,4,5]. По некоторым данным пациенты с ПГПТ и конкрементами почек имеют 30% риск рецидива нефролитиаза после паратиреоидэктомии в течение последующих 5 лет [4].
В последние годы было показано, что наиболее часто заболевание протекает бессимптомно или с неспецифическими симптомами (асимптомная и мягкая формы ПГПТ) [1]. По данным зарубежных авторов частота мягкой формы ПГПТ достигает 80% [6]. Результаты исследований свидетельствуют о сравнительно доброкачественном течении и возможности консервативного лечения больных с мягкой формой. Тем не менее, данные о долгосрочном наблюдении (10-15 лет) свидетельствую о возможности прогрессирования заболевания в 27-37% случаев и появлению показаний к оперативному лечению [7,8,9].Вопрос об оперативном лечении всех больных с мягкой формой ПГПТ остается дискутабельным и все чаще такие больные ведутся консервативно
Патогенез развития камней при первичном гиперпаратиреозе не до конца ясен.Сложность изучения факторов, играющих роль в развитии камней при ПГПТ, связана с тем, что патогенетические механизмы мочекаменной болезни разнообразны и имеется множество факторов риска. Анализ литературы показывает, что в качестве возможных неблагоприятных факторов прогноза НЛ изучались различные параметры, в частности гиперкальциурия, пол, уровень витамина Д, полиморфизмы CASR и др, однако в связи с противоречивыми результатами единого мнения на данный момент нет[1,6]. Таким образом, вопрос определения предикторов поражения почек при ПГПТ крайне актуально и определяет возможность консервативного ведения данной группы пациентов
Цель данного исследования
Определить прогностические факторы риска развития нефролитиаза (НЛ) на основании оценки гормонально-метаболических, биохимическихизменений крови и мочи, оценить влияние нарушения концентрационной и фильтрационной функции почек.
Материалы и методы
В соответствии с поставленными задачами были сформированы 2 группы пациентов. В первую группу включены 95 пациентов (19 мужчин, 76 женщин) с наличием нефролитиаза и/или нефрокальциноза, средний возраст 55 [48;65], средняя длительность заболевания до момента постановки диагноза составила 5[2;7] лет (от 1 года до 30 лет). Течение нефролитиаза характеризовалось рецидивами в 49,7%, было асимптомным в 25,2%, из которых у 48%камни в почках были впервые выявлены при прицельном обследовании. По локализации преобладал двусторонний НЛ(в 64,2%). По диаметру конкрементов преобладали микролиты до 1.0 см (44,2), камни от 1.1 см до 1.5 см в 16,8%, от 1.6 см до 2.0 см в 7%, коралловидные камни в 18,9%. У 4 пациентов в анамнезе удалена почка по поводу коралловидного нефролитиаза, у 3 из них коралловидные камни развились в единственной почке, данные пациенты из основной группы были исключены. Нефрокальцинозбыл выявлен в 5%. В 9% случаев больные имели отягощенную наследственность по МКБ. Во вторую группу включено 65 пациентов (4 мужчины,59женщин), имеющих костную или мягкую форму ПГПТ, средний возраст 56,5[51; 62,5], средняя длительность заболевания до момента постановки диагноза составила 2 [1;4] лет (от года до 10 лет).Среди больных с НЛ инфекция мочевых путей встречалась достоверно чаще, чем среди больных без НЛ (57,8% vs 12,5%, рх2< 0,05).Критерии исключения: синдром МЭН 1 и 2 типа, наличие тяжелой ХПН ипеченочной недостаточности, единственной функционирующей почки, онкологических и тяжелых соматических заболеваний.Всем больным проводилось гормональное обследование (ПТГ, 25 Он вит Д , остеокальцин(ОК), b- crosslaps(СТХ)); биохимическое обследование (Са общ, Саиониз, фосфор, ОХЛ, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, мочевая кислота, глюкоза), оценка фильтрационной и концентрационной функции почек (креатинин с расчетом СКФ (MDRD), осмоляльность утренней мочи и плазмы с расчетом индекса осмоляльности (Osmмочи/Osmплазмы) как одного из наиболее информативных показателей концентрационной функции почек); ионных нарушений в суточной моче (уровень кальция, фосфора, натрия, калия, хлоридов, уратов, магния, цитрата (n=65), сульфата(n=65), оксалата (n=30).
Статистическая обработка результатов производились с помощью пакета прикладных программ StatSoft© STATISTICA®8.0.Сравнение групп по непараметрическому признаку для независимых признаков производилось с использованием критерия Манна-Уитни. Сравнение частоты распространения признаков по группам производилось с использованием двустороннего варианта точного критерия Фишера. Для нахождения корреляции между количественными признаками использовался непараметрический критерий Спирмена. Поиск прогностических факторов для нефролитиаза производился с применением логистического регрессионного анализа (коэффициент betta). Уровень статистической значимости результатов был установлен при значении p менее 0,05.
Результаты исследования
У мужчин статистически значимо чаще наблюдался НЛ, чем мягкая и костная форма (рх2<0,05), тогда как у женщин чаще ПГПТ без висцеральных нарушений (рx2<0,05). Средний возраст на момент манифестации ПГПТ достоверно не отличался в зависимости от наличия НЛ ( 50[40,5;61] летvs54 [47;8] лет, p>0,05).Больные с НЛ имели значимо большую длительность заболевания, чем больные без висцеральных проявлений (p=0,00013). Далее нами было проведено комплексное изучение различных факторов, которые являются предрасполагающими к развитию нефролитиаза. Между группами не было различий по ИМТ (26,6 [22,5;29,76]кг/м2 vs 25,4 [20,3;32,6] кг/м2 для больных с НЛ и без НЛ, соответственно), частоте метаболического синдрома (20% vs 18%, px2>0,05). Пациенты с НЛ характеризовались достоверно более высокими средними уровнями в крови кальция общ (р=0,00084) и ионизированного (р=0,000042), ПТГ (р=0,0000), маркеров костного обмена, креатинина (р=0,000064) и более низкими показателями СКФ (р=0.03), что может быть отражением тяжести гиперпаратиреоза (Табл.1,3). По уровню в крови калия, натрия, хлора, магния, мочевой кислоты достоверных различий получено не было (р>0,05 для всех показателей, данные не представлены).
При анализе концентрационной функции почек были получено, что осмоляльность утренней мочи была достоверно более высокой в группе НЛ (р=0,019), при этом среднее значениеосмоляльности плазмы было выше (р=0,074), а индекс осмоляльностиниже у больных с НЛ (р=0,749), однако это различия не были статистически значимыми (Табл.1,2). Тем не менее, можно отметить тенденцию к нарушению концентрационной функции почек среди больных с уролитиазом.

                                                                                                               Таблица 1
Биохимические показатели крови в обеих группах.

Поскольку дисбаланс между промоутерами (ускорителями) и ингибиторами процесса кристаллизации в сторону увеличения концентрации первых является одним из основных предпосылок камнеобразования, в обеих группах проведено комплексное исследование ионного состава мочи, а также оценка диуреза (Табл.2). У пациентов с НФ имелся достоверно меньший объем суточной мочи(р=0,039). Уровень кальциурии не отличался между группами, что еще раз свидетельствует о необходимости оценки других параметров в качестве предрасполагающих к камнеобразованию (p=0,3893). Статистически значимых различий по таким параметрам как натрийурия, калийурия, хлорурия, уратурия, фосфатурии не получено (р>0,05 для всех показателей, данные не представлены). Средний уровень одного из основных ингибиторов кристаллизации цитрата, а также магния, сульфата были ниже и средний уровень оксалатов был выше у больных без нефролитиаза, но эти показатели не достигли статистической значимости (р>0,05). Тем не менее, у больных с ПГПТ имеется тенденция к дисбалансу ингибиторов и ускорителей кристаллизации в сторону снижения концентрации первых и повышению уровня вторых, что может иметь значение в повышенииактивности камнеобразования.

                                                                                                                    Таблица 2
Биохимические показатели мочи в обеих группах

                                                                                                                    Таблица 3
Результаты гормонального исследования в обеих группах

При выявлении прогностических факторов развития нефролитиаза с использованиемлогистического регрессионного анализа было получено что уровень ионизированного кальция в крови (b=3,7[1,21;6,12],p=0,0035), осмоляльность утренней мочи(b=-7,88[-14,3;-1,45],p=0,016), а также наличие инфекции мочевыводящих путейявляются достоверными независимыми факторами риска нефролитиаза (b=1,17[0,74;1,59],p=0,0000) .
Выводы
1. Больные с НЛ на фоне ПГПТ характеризуются более тяжелыми клиническими проявлениями ГП.
2. Нефролитиаз на фоне ПГПТ характеризуется различными проявлениями как по тяжести, так и по клиническим проявлениям, что диктует необходимость обследования почек у всех больных с подтвержденным ПГПТ.
3. Мужской поли длительность заболевания являются факторами риска развития НЛ.Не получено достоверного влияния гиперкальциурии на развитие камней у больных с ПГПТ, отмечена тенденция к комплексным нарушениям, предрасполагающим к повышению активности камнеобразования. Уровень кальциемии, нарушение концентрационной функции почек и наличие инфекции мочевых путей являются достоверными независимыми предикторами формированиякамней у больных с ПГПТ.

Список литературы

1. BilezikianJP, KhanAA, PottsJTetal. Guidelines for the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Third International Workshop. J ClinEndocrinolMetab2009; 94(2): 335–339.
2. Yu N, Donnan PT, Leese GP. A record linkage study of outcomes in patients with mildprimary hyperparathyroidism: the Parathyroid Epidemiology and Audit Research Study (PEARS). ClinEndocrinol (Oxf). 2011;75(2):169-76.
3. Mollerup CL, Lindewald H. Renal stones and primaryhyperparathyroidism: natural history of renal stone disease after successful parathyroidectomyJ World Surg.1999 ;23(2):173-175.
4. Mollerup CL, Vestergaard P, Frøkjaer VG, Mosekilde L et al. Risk of renal stone events in primary hyperparathyroidism before and after parathyroid surgery: controlled retrospective follow up study. BMJ 2002; 325:807–810.
5. Söreide JA, van Heerden JA, Grant CS, Lo C et al. Characteristics of patients surgically treated for primary hyperparathyroidism with and without renal stones. Surgery. 1996;120(6):1033-7.
6. Pallan S, Khan A. Primaryhyperparathyroidism: Updateonpresentation, diagnosis, and management inprimarycare.CanFam Physician 2011;57:184–9
7. Rubin MR, Bilezikian JP, McMahon DJ, Jacobs TP et al. The natural history of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery after 15 years. J ClinEndocrinolMetab 2008; 93:3462–3470.
8. Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, Siris E et al. A 10-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or without parathyroid surgery. N Engl J Med 1999; 341:1249–1255.
9. Bolland MJ, Grey AB, Orr-Walker BJ. et al. Prospective 10-year study of postmenopausal women with asymptomatic primary hyperparathyroidism. NReidIRZMedJ 2008;121 (1277):18-29.