ЭФФЕКТИВНОСТЬ АТОРВАСТАТИНА В КОРРЕКЦИИ ВАЗОРЕГУЛЯТОРНОЙ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНОЙ ДЛИТЕЛЬНОСТЬЮ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

Резюме.

Исследовали вазорегуляторную функцию эндотелия через 6 месяцев комплексной терапии с применением аторвастатина в дозе 20 мг в сутки у больных СД 2 типа в зависимости от длительности заболевания. На этапе выявления СД уже наблюдается нарушение вазорегуляторной функции эндотелия, увеличение длительности заболевания приводит к значительной потере функции эндотелия. Применение аторвастатина в комплексной сахароснижающей и антигипертензивной терапии способствует восстанавлению вазорегуляторной функции эндотелия уже через 6 месяцев у 56 % больных СД 2 типа с впервые выявленным заболеванием, эффективность аторвастатина в коррекции вазорегуляторной функции эндотелия значительно снижается с увеличением длительности заболевания.

Ключевые слова: сахарный диабет, вазорегуляторная функция эндотелия, длительность заболевания, аторвастатин.

Актуальность.

Сахарный диабет  (СД) 2 типа является социально значимым заболеванием ввиду значительной распространенности и роста числа пациентов с множественными сосудистыми осложнениями СД [5]. Смертность больных СД 2 типа при стенокардии и инфаркте миокарда в 2 - 4 раза превышает соответствующий показатель в общей популяции, агрессивное течение ИБС у больных СД заставляет изучать новые возможности ее первичной профилактики [2]. Высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на фоне СД 2 типа определяет необходимость ранней диагностики и эффективной терапии уже на начальных стадиях атеросклероза.

136

Значительно ускоряют формирование атеросклеротических изменений у больных СД хроническая гипергликемия, атерогенная дислипидемия и гиперинсулинемия [3]. Ранним маркером развития атеросклеротического процесса и сердечно - сосудистого риска является дисфункция эндотелия (ДЭ). Нарушения вазорегуляторной функции эндотелия являются наиболее ранней фазой атеросклеротического повреждения сосудистой стенки, возникают уже на начальной стадии развития СД и неуклонно нарастают по мере прогрессирования сосудистых осложнений [4]. Участие эндотелия в развитии сосудистых осложнений СД побуждает постоянно пересматривать возможность раннего и эффективного терапевтического воздействия [4]. Известно, что одними из важнейших средств лечения атеросклероза и его осложнений являются гиполипидемические препараты, в частности, ингибиторы синтеза холестерина (статины). В результате российского исследования ФАРВАТЕР получены результаты положительного влияния аторвастатина на функциональное состояние сосудистой стенки: через 3 месяца лечения зарегистрировано увеличение ЭЗВД на 40-51% вне зависимости от дозы препарата [8]. В другом российском исследовании по изучению клинической эффективности симвастатина у больных СД на фоне комбинированной антигипертензивной терапии выявлено его положительное влияние на метаболизм оксида азота. При дополнительном назначении симвастатина 10-20 мг в сутки содержание стабильных метаболитов оксида азота возросло на 58,4% [7]. Исследование DALI не выявило положительного влияния 10 мг и 80 мг аторвастатина на функцию эндотелия у больных СД 2 типа с дислипидемией [9].

Таким образом, данные литературы, подтверждающие эффект терапии статинами на ЭЗВД, остаются достаточно противоречивыми, в них не определено значение влияния длительности СД на эффективность проводимой терапии аторвастатином и возможность восстановления вазорегуляторной функции эндотелия на ранних этапах развития заболевания.

Цель работы: изучить влияние аторвастатина на вазорегуляторную функцию эндотелия у больных СД 2 типа с различной длительностью заболевания.

Материал и методы.

В течение 6 месяцев наблюдали 58 пациентов СД 2 типа с дислипидемией II Б типа.

Критерии включения: СД 2 типа без тяжелых сосудистых осложнений, АГ 1-2 степени, дислипидемия II Б типа. Критерии исключения: вторичные АГ, СД 1 типа, тяжелые сосудистые осложнения СД 2 типа, обострение хронических заболеваний печени и почек, острые инфекционные и онкологические заболевания.

В исследование включили 15,3% мужчин и 84,7% женщин, средний возраст - 60,8±6,9 лет, средняя продолжительность заболевания - 5,8±4,9 лет. Средний уровень индекса массы тела (ИМТ) - 32,6±4,7 кг/м², объем талии (ОТ) - 107,2±2,5 см., отношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ) - 0,95. Средние значения систолического АД соответствовали 136,7±15,8 мм.рт.ст., диастолического - 81,7±6,9 мм.рт.ст. Клиническая характеристика макро- и микрососудистых осложнений СД и основных факторов риска развития атеросклероза представлена в Табл.1.

Уровень гликированного гемоглобина (HbAIc) исследовали биохимическим методом на анализаторе NycoCard, нормальные значения - менее 6% [1]. Уровень общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) определяли стандартным биохимическим методом. При оценке липидных показателей исходили из нормативов Российских рекомендаций по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена [6]. Функцию эндотелия исследовали ультразвуковым неинвазивным методом: ЭЗВД оценивалась по результатам проведения пробы с реактивной гиперемией [10] на аппарате «Gems Vivid pro 3» (США) сосудистым датчиком 10 МГц. В норме величина прироста диаметра плечевой артерии (ПА) - 10±3,3% [10]. Для изучения вазорегуляторной функции эндотелия пациенты разделены на 2 группы: впервые выявленный СД и СД длительностью более 10 лет. Всем пациентам к моменту включения в исследование проводилась комбинированная антигипертензивная терапия ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина (АРА), антагонистами кальция, кардиоселективными β - блокаторами, тиазидоподобными диуретиками с достижением у большинства из них целевого уровня АД. Исходно пациенты получали препараты сульфонилмочевины 2 генерации и метформин, по показаниям применялась инсулинотерапия с достижением уровня HbAIc 6,6±0,8%. После включения пациентов в исследование к проводимой сахароснижающей и антигипертензивной терапии дополнительно в течение 6 месяцев назначали аторвастатин, ввиду умеренного повышения уровня липидов доза препарата составила 20 мг в сутки. Безопасность лечения контролировали мониторированием активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ежемесячно в 1-е 3 месяца, затем 1 раз в 3 месяца лечения. Все пациенты информированы о клинических проявлениях побочных эффектов статинов, самостоятельно контролировали уровень глюкозы крови и АД.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Microsoft Excel Windows XP. Количественные признаки при нормальном распределении значений представлены в виде M±σ, где

М - среднестатистическое значение, σ - стандартное отклонение. При распределении, отличающемся от нормального (значения эндотелийзависимой вазодилатации), количественные признаки представлены в виде медианы Me и интервалов (25; 75-й процентили). Межгрупповое сравнение значений количественных признаков проводилось с применением t - критерия Стьюдента и критерия Манна - Уитни. Качественные показатели сравнивались с помощью критерия χ². Различия при p<0,05 считались статистически значимыми.

Результаты и обсуждение.

Через 6 месяцев комплексной терапии с применением аторвастатина выявлено улучшение гликемического контроля и липидных показателей: снижение HbAIc с 7,0±1,0 % до 6,6±0,8 % (р˂0,0001), ОХС - с 6,6±1,1 до 4,65±0,8 ммоль/л (р˂0,0001), ТГ - с 2,94±1,3 до 1,68±0,6 ммоль/л (р˂0,0001). Отмечается прирост ЭЗВД с 5,5±5,4

% до 8,1±5,0 % (р˂0,0001).

Изучали динамику ЭЗВД через 6 месяцев терапии аторвастатином у пациентов в зависимости от длительности СД 2 типа (Табл.2).

Терапия аторвастатином в дозе 20 мг в сутки в течение 6 месяцев при СД 2 типа с целью коррекции ДЭ является максимально эффективной у больных с впервые выявленным заболеванием (р=0,0001) и позволяет нормализовать ЭЗВД у большинства (56%) пациентов СД 2 типа. Лечение аторвастатином пациентов с длительностью СД 2 типа более 10 лет улучшает ЭЗВД (р=0,003), но имеет низкую эффективность, нормализуя функцию эндотелия лишь у 15% больных (таблица 2). Исходные значения ЭЗВД у пациентов с впервые выявленным СД и пациентов с длительностью СД более 10 лет достоверно различались (р=0,001). Показатели ЭЗВД, достигнутые на фоне терапии аторвастатином, также имели достоверные различия (р=0,005) у больных с впервые выявленным СД и больных с длительностью СД более 10 лет (таблица 2). Число больных, достигших нормализации ЭЗВД в группе с впервые выявленным СД достоверно выше, в сравнении с числом пациентов, достигших нормализации ЭЗВД при длительности заболевания более 10 лет , χ²=4,03, р=0,045, (таблица 2).

Исследование ЭЗВД ПА в пробе с реактивной гиперемией в динамике через 6 месяцев позволило оценить влияние аторвастатина на вазорегуляторную функцию эндотелия у  больных СД 2 типа с различной продолжительностью заболевания и прогнозировать восстановление функции эндотелия на начальном этапе СД. ДЭ при СД играет важную роль и на поздних стадиях развития атеросклероза. При многофакторном подходе к терапии (коррекция гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертонии) медикаментозная терапия ДЭ возможно улучшение состояния эндотелия даже у пациентов с выраженной дисфункцией эндотелия и длительностью заболевания более 10 лет. Исследование функции эндотелия и терапия вазорегуляторных нарушений, выявленных на ранних стадиях развития СД, являются наиболее перспективными в предупреждении и лечении макрососудистых осложнений.

Таким образом, эндотелиальная дисфункция при СД 2 типа, являясь ключевым звеном атерогенеза и развития макрососудистых осложнений, требует ранней диагностики и новых оптимальных подходов к терапии.

Выводы.

1.   Нарушение вазорегуляторной функции эндотелия у пациентов с СД 2 типа наблюдается уже на этапе выявления заболевания, увеличение продолжительности СД приводит к значительной потере функции эндотелия.

2.       Назначение аторвастатина в дозе 20 мг в сутки дополнительно к сахароснижающей и антигипертензивной терапии восстанавливает вазорегуляторную функцию эндотелия через 6 месяцев у большинства больных СД 2 типа с впервые выявленным заболеванием, с увеличением его длительности эффективность коррекции вазорегуляторной функции эндотелия снижается.

Таблица 1 Макро- и микрососудистые осложнения и основные факторы риска развития атеросклероза у больных СД 2 типа (n=58)

 Таблица 2

Динамика ЭЗВД у больных СД 2 типа с различной длительностью заболевания через 6 месяцев комплексной терапии с применением аторвастатина

*Сравнительные результаты ЭЗВД у больных с впервые выявленным СД и больных с длительностью СД

˃10 лет, р=0,005

**Сравнительные результаты абсолютного числа больных, достигших нормализации ЭЗВД, в группе с впервые выявленным СД и в группе с длительностью заболевания более 10 лет , χ²=4,03, р=0,045

Список литературы

1.     Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 5-й выпуск. Под ред. / И.И. Дедова, М.В.Шестаковой. - М.,: 2011.

2.     Александров А.А. Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца: неразгаданная тайна сульфаниламидов // Consilium Medicum. - 2001. - Том 1. - №10.

3.     Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете // Кардиология. - 2000. - Том 40. - №10. - С. 74-87.

4.     Батрак Г.А., Мясоедова С.Е., Келеш О.И. Эффекты аторвастатина в коррекции нарушений вазорегуляторной функции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа с различной длительностью заболевания // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2013. – Т 9, № 4. – С. 354-361.

5.     Дедов И.И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике (пленарная лекция) // Сахарный диабет. - 2010. - № 3 (48). - С. 6-13.

6.     Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза.Российские рекомендации V пересмотр, Москва, 2012/ «Российский кардиологический журнал», 2012; 4(96) Приложение 1. – С. 5-31.

7.     Исследование клинической эффективности гиполипидемической терапии симвастатином у больных сахарным диабетом, получавших комбинированную антигипертензивную терапию / Карпов Р. [и др.]. - Русский Медицинский Журнал. - 2005. - №25. - С. 1727-1730.

8.     Рандомизированное исследование ФАРВАТЕР: Часть II. Эффект аторвастатина на функцию эндотелия, растяжимость и жесткость сосудистой стенки/А.В.Сусеков, Т.А.Рожкова, М.И. Трипотень и др.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. - №6(3). – С. 68-75.

9.     Banga, J.D. Aggressive Lipid Lowering Does Not Improve Endothelial Function in Type 2 Diabetes: The Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention (DALI) Study: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.//Diabetes Care. - 2002. - 25. - P. 1211-1216.

10. Celermayer D.S. Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection in children and adults at risk of atherosclerosis. // Lancet. - 1992. - 340. - P.1111-1115.