РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА R554K ГЕНА АРИЛ-ГИДРОКАРБОНОВОГО РЕЦЕПТОРА (AHR) В РАЗВИТИИ ВРОЖДЕННОГО ДЕФЕКТА МЕЖПРЕДСЕРДНОЙ ПЕРЕГОРОДКИ СЕРДЦА В КРАСНОДАРСКОМ КРАЕ

Врожденными пороками сердца (ВПС) как правило, считают аномалии структуры сердца и функций, которые возникают до рождения. Такие аномалии возникают достаточно часто и имеют множество форм. ВПС возникают с частотой 19–75 на каждые 1000 живых рождений [5]. ВПС являются одной из основных причин перинатальной и младенческой смертности, ранней инвалидизации детского населения. При естественном течении ВПС 40–70 % больных умирают в возрасте до 1 года, при этом половина из них не доживает до 1 месяца [2].

Дефект межпредсердной перегородки – это группа ВПС, для которых характерно наличие аномального сообщения между двумя предсердными камерами. Распространенность ДМПП колеблется в широком диапазоне

–     от 5% до 37,1%. Это, вероятно, обусловлено различным возрастным контингентом обследованных и сложностью раннего выявления и диагностики порока у детей младшего возраста [1].

AHR является частью семейства транскрипционных регуляторов, которые контролируют разнообразные

физиологические функции в организме, включая нейрогенез, гемопоэз, формирование трахеи и печени, слюнных протоков, суточные биоритмы, реакции на гипоксию, функционирование рецепторов гормонов, дифференцировка лимфоидной ткани и многие другие процессы [6]. Так, присутствие AHR-сигнального каскада в различных видах тканей и типов клеток свидетельствует о том, что многие биологические и токсические эффекты AHR-лигандов вследствие дифференциального изменения экспрессии генов в восприимчивых клетках играют важную роль в морфогенезе тканей [4]. Каскадные реакции AHR также играют важную роль не только в индукции экспрессии генов ФБК, но и в регуляции жизненного цикла клеток, включая процессы ее роста дифференцировки и умирания [7, 3].

В рамках настоящего исследования впервые проведен анализ ассоциации полиморфизма R554K гена AHR с развитием врожденного порока межпредсердной перегородки сердца плода.

Материалы и методы исследования.

Материалом для исследования послужили образцы ДНК 48 неродственных детей славянского происхождения (преимущественно русской национальности) с врожденными пороками межпредсердной перегородки сердца, рожденных в родильных домах Краснодарского края и 232 здоровых родителей, составивших группу контроля и не имеющих врожденных пороков развития. Средний возраст детей с ДМПП составил 3,10±0,14 лет (15 мальчиков – 31,3% и 33 девочки – 68,7%). Верификация диагноза ДМЖП и ДМПП проводилась с использованием комплексного обследования, включающего клинические методы: объективное обследование; анкетирование и специальные (ЭКГ, УЗИ, рентгенография сердца и др.), а также клинико- генеалогическое и цитогенетическое исследования. У всех обследуемых выделение ДНК проводилось из размороженной крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции. Генотипирование полиморфизма R554K гена AHR проводили методами полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием TaqMan-зондов для дискриминации аллелей. Для оценки соответствия распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнберга (РХВ) и для сравнения распределений частот генотипов и аллелей в выборках больных ВПС и здоровых родителей использовали критерий χ2 с поправкой Йетса на непрерывность. Уровень статистической значимости различий между группами принимали р≤0,05. Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программных пакетов Statistica 7.0 («StatSoft») и MS Excel 2010.

Результаты исследования и обсуждение.

Распределение частот генотипов изучаемого полиморфизма и его соответствие популяционному равновесию Харди-Вайнберга проводилось раздельно в группе детей с ДМПП и в контрольной группе. Установлено, что статистически значимого отклонения в распределении частот аллелей и генотипов AHR от равновесия Харди-Вайнберга, ни в группе больных ВПС, ни в группе контроля не обнаружено (р>0,05). Учитывая возможность полового диморфизма, представлялось важным провести стратифицированный анализ ассоциаций полиморфизма R554K гена AHR раздельно у девочек и мальчиков (Табл.1). Как видно из Табл.1, аллели и генотипы полиморфизма R554K гена AHR не были ассоциированы с риском развития ДМПП.

Таблица 1 Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма R554K гена AHR у больных с ДМПП и здоровых родителей

Хотя нами не была выявлена взаимосвязь полиморфизма, тем не менее, нельзя исключить возможность участия гена AHR в формировании наследственной предрасположенности к врожденным порокам сердца. Дальнейшие исследования должны быть нацелены на поиск вовлеченности других генов сигнального каскада арилгидрокарбонового рецептора совместно с оценкой химических факторов окружающей среды (в частности, полициклических ароматических углеводородов), которые могут иметь этиологическое значение на риск развития пороков развития.

Список литературы

1.     Мутафьян О. А. Детская кардиология: руководство / О. А. Мутафьян. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 504 с.

2.     Современные проблемы врожденных пороков сердца у новорожденных и их коррекция / Ю.Г. Антипкин, Г.В. Книшов [и др.] // Перинатология и педиатрия. — 2009. — № 1, Т. 37. — С. 23–28.

3.     Bock K. Ah receptor: dioxin-mediated toxic responses as hints to deregulated physiologic functions / K. Bock, C. Köhle // Biochem. Pharmacol. – 2006. – Vol. 72, № 4. – P. 393–404.

4.     Fisher M. 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin enhances negative selection of T-cells in the thymus but allows autoreactive T-cells to escape deletion and migrate to the periphery / M. Fisher, P. Nagarkatti // Mol. Pharmacol. – 2005. – Vol. 67, № 1. – Р. 327–335.

5.     Hoffman J. The incidence of congenital heart disease / J. Hoffman, S. Kaplan // J. Am. Coll. Cardiol. – 2002. – Vol. 39, № 11. – P. 1890–1900.

6.     Hаnкinsоn О. Rоlе оf cоаctivаtоrs in trаnscriрtiоnаl аctivаtiоn by thе аryl hydrоcаrbоn rеcерtоr / О. Hаnкinsоn // Аrch. Biоchеm. Biорhys. – 2005. – Vоl. 433, N 2. – Р. 379–386.

7.     Polymorphisms in the human AH receptor / P.A. Harper [et al.] // Chem. Biol. Interact. – 2002. – Vol. 141, № 1-2.

– P. 161–187.