ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА ХИМИОТЕРАПИИ И ИСХОДНОГО СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В- лимфоцитов, что ведет к резкому уменьшению в организме больного выработки иммуноглобулинов, к которым относятся все антитела, вследствие чего происходит накопление опухолевых лимфоцитов в косном мозге, крови и других органах [4]. ХЛЛ - самый частый вид лейкозов у взрослых и является болезнью людей преимущественно пожилого возраста [3].
Современные подходы к лечению ХЛЛ заключаются либо в получении частичной ремиссии без дальнейшей прогрессии у больных старше 60 лет, либо в достижении полной стойкой ремиссии у больных моложе 60 лет [16]. Ведущим препаратом первой линии в лечении ХЛЛ является флударабин - пуриновый аналог, который обладает выраженным иммуносупресивным действием [7]. Для соматически отягощенных пациентов терапия хлорамбуцилом в первой линии остается стандартом лечения [15]. У пожилых больных с множеством сопутствующих заболеваний и резистентностью к хлорамбуцилу оправдано использование дозоредуцированных режимов флударабина (FСR-Lite) с целью снижения токсичности препаратов [28]. На эффективность лечения оказывает существенное влияние вид химиотерапии. Комбинация флударабина с циклофосфаном (FC) позволяет получать ремиссии у 80-90% ранее леченных пациентов ХЛЛ и у 90-95% ранее нелеченных пациентов моложе 60 лет [19,24]. Эффективность флударабинсодержащих схем лечения значительно выше у пациентов и более старшей группы. Так, при использовании режима FСR-Lite (флударабин, циклофосфан, ритуксимаб с эсколацией дозы), у пациентов старше 60 лет полный ответ получен у 77%, частичный ответ - у 23% [20]. При сравнении эффективности лечения пациентов, получавших терапию ритуксимабом в сочетании с хлорамбуцилом (RChl) (1 группа) и хлорамбуцилом в монорежиме (2 группа), установлено, что общий ответ в первой группе составил 80%, полный ответ был достигнут у 12% пациентов. Во второй группе общий ответ составил 60%, полный ответ был достигнут у 6% пациентов ХЛЛ. Таким образом, частота общего ответа пациентов, получавших лечение по схеме ритуксимаб-хлорамбуцил была выше по сравнению с монотерапией хлорамбуцилом [23].
Эффективность лечения определяется не только видом химиотерапии, но и состоянием внутренних органов [2]. Для химиопрепаратов, используемых для лечения ХЛЛ, почечная экскреция является основным, а во многих случаях единственным путем элиминации [10,18,22]. В связи с этим состояние почечной функции в момент диагностики заболевания является важным фактором, определяющим вид и объем химиотерапевтического воздействия. Работ по изучению влияния исходного состояния почек на эффективность лечения больных ХЛЛ в доступной литературе мы не обнаружили.
Целью исследования явилась оценка эффективности лечения больных хроническим лимфолейкозом в зависимости от вида химиотерапии и исходного функционального состояния почек.
Материалы и методы
Обследовано 119 больных ХЛЛ, из которых мужчин - 83 чел. (69,7%), женщин - 36 чел. (30,3%). Медиана возраста пациентов в момент диагностики заболевания составила 64 года (40-82 лет). Курсы химиотерапии с использованием флударабина получали 52 чел. (43,7%), без использования флударабина – 67 чел. (56,3%). В зависимости от исходной почечной функции пациенты были разделены на две группы: первую группу составили пациенты без почечной недостаточности со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) более 60 мл/мин. - 51 чел., вторую группу - пациенты с почечной недостаточностью со СКФ менее 60 мл/мин. - 68 чел. Пациенты, имеющие частичную ремиссию, составили группу ответивших на лечение; со стабилизацией и прогрессированием заболевания - группу пациентов, не ответивших на лечение [21]. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась по формуле MDRD, основываясь на концентрации креатинина сыворотки крови [25]. Статистический анализ проведен с помощью программы Statistica, версия 6.
Результаты и обсуждение. Из 119 пациентов ХЛЛ ответ на проводимое лечение наблюдался у 61 чел., отсутствие ответа - у 58 чел.
В Табл.1 представлены данные по эффективности лечения пациентов ХЛЛ в зависимости от исходного состояния почечной функции и вида химиотерапии.
                                                                                                                             Таблица 1

 Эффективность лечения больных ХЛЛ в зависимости от исходного состояния почечной функции и вида химиотерапии

Как видно из Табл.1 у пациентов первой группы без почечной недостаточности при лечении флударабинсодержащими схемами химиотерапии ответ наблюдался чаще, чем у пациентов этой же группы, получающих лечение без флударабина (83,3% и 61,9% соответственно), разница статистически значима (р=0,03). У пациентов второй группы с почечной недостаточностью отмечается такая же закономерность. Пациенты, получающие лечение флударабином чаще отвечали на лечение, чем пациенты, лечение которых проводили без флударабина (63,6% и 19,6% соответственно), разница статистически значима (р=0,002).
Отсутствие ответа на проводимое лечение, как в первой, так и во второй группе было зафиксировано чаще у пациентов, получающих лечение без флударабина, по сравнению с пациентами, получающими флударабинсодержащие курсы химиотерапии (38,1% и 16,7%; 80,4% и 36,4% соответственно), различия статистически значимы (р=0,04 и р=0,001 соответственно).
При сравнении эффективности лечения пациентов, получающих одинаковые схемы химиотерапии, но различающихся по функциональному состоянию почек на момент диагностики заболевания установлено, что у пациентов первой группы без почечной недостаточности в момент диагностики заболевания при лечении флударабинсодержащими схемами ответ наблюдался у 83,3%, в группе пациентов с почечной недостаточностью, получающих такое же лечение – у 63,6%. При отсутствии почечной недостаточности в момент диагностики заболевания доля ответивших на лечение флударабинсодержащими схемами химиотерапии была статистически значимо выше, чем среди пациентов с почечной недостаточностью (р=0,04).
У пациентов первой группы без почечной недостаточности в момент диагностики заболевания при лечении флударабинсодержащими схемами ответ отсутствовал у 16,7%, во второй группе с почечной недостаточностью и таким же видом лечения – у 36,4%. Следовательно, доля неответивших на лечение флударабинсодержащими схемами химиотерапии была статистически значимо ниже у пациентов без почечной недостаточности, по сравнению с пациентами с почечной недостаточностью (р=0,04).
При лечении без использования флударабина ответ на проводимую терапию в группе пациентов без почечной недостаточности наблюдался у 61,9%, у пациентов с почечной недостаточностью – у 19,6%. Как видно, доля пациентов без почечной недостаточности ответивших на лечение была статистически значимо выше, чем в группе пациентов с почечной недостаточностью (р=0,01).
Доля пациентов без почечной недостаточности в момент диагностики заболевания и с отсутствием ответа на проводимое лечение курсами химиотерапии без флударабина была статистически значимо ниже по сравнению с долей пациентов с почечной недостаточностью и таким же видом лечения – 38,1% и 80,4% соответственно (р=0,005).
Следовательно, ответ на лечение связан не только с видом химиотерапии, но и с функциональным состоянием почек в момент диагностики заболевания. Причины поражения почек в момент диагностики ХЛЛ могут быть различные и связаны с лейкозным процессом, наличием сопутствующей патологии, возрастными изменениями в почках. Известно, что при ХЛЛ вследствие иммунных нарушений может наблюдаться секреция моноклонального криоглубина (1 тип криоглобулинемии), который обладает способностью образовывать преципитаты при температуре ниже 370С [8,11]. При данной форме ХЛЛ может встречаться мембранопролиферирующий гломерулонефрит, вызывающий нефротический синдром, мембранозный гломерулонефрит, AL-амилоидоз, некротический ангиит с микротромбозами [9,14]. Установлено, что при ХЛЛ возможна продукция парапротеинов (М-градиента), последние повреждают почечный клубочек и вызывают воспаление в нем [26]. Наряду с увеличением моноклонального иммуноглобулина при ХЛЛ отмечается снижение уровня нормальных иммуноглобулинов класса А, G и М. Гипогаммаглобулинемия при ХЛЛ обусловлена изменением соотношения основных субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, повышенным содержанием Т- супрессоров, неспособностью лейкозных В-лимфоцитов отвечать на лимфокины, вырабатываемые нормальными Т-лимфоцитами, что приводит к различным иммунологическим нарушениям, в том числе к развитию мочевой инфекции [5].
Почечная недостаточность при ХЛЛ может развиться вследствие инфильтрации паренхимы органа опухолевыми (лейкозными) клетками [13].
Учитывая, что средний возраст пациентов ХЛЛ составляет 65-69 лет [27], большинство из них имеют сопутствующую патологию, которая может существенно влиять на функцию почек [1]. Почки вовлекаются в патологический процесс при широком спектре заболеваний внутренний органов [6]. Известно, что наблюдается поражение почек при таких распространенных заболеваниях, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, распространенный атеросклероз [17].
С увеличением возраста в почках происходят инволютивные изменения. У лиц пожилого возраста наблюдается атрофия кортикального слоя почек, уменьшения количества активных клубочков, замедление канальцевой секреции. Прогрессирующий с возрастом артериолонефросклероз приводит к снижению функции почек в среднем на 1% в год после 50-летнего возраста [12].
Таким образом, ответ на проводимое лечение с использованием флударабина был выше у пациентов ХЛЛ как с почечной недостаточностью, так и без нарушения функции почек в момент диагностики заболевания, по сравнению с пациентами, получающими лечение без флударабина. Однако, независимо от вида химиотерапии у пациентов с почечной недостаточностью в момент диагностики заболевания ответ на лечение был хуже, чем у пациентов без почечной недостаточности в момент диагностики заболевания.

Список литературы

1. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Поражение почек у больных хроническим лимфолейкозом. Урология и нефрология.1999 г. - №2 - С.32-34.
2. Бялик Т.Е., Гривцова Л.Ю., Карселадзе А.И., Загоскина Т.П., Бессмельцев С.С., Волкова М.А. Некоторые прогностические факторы при современной терапии хронического лимфолейкоза. Современная Онкология, 2007. - Т.8. №4 - С.1-6.
3. Волкова М.А. Клиническая гематология: руководство для врачей. 2-е издание. М: ОАО издательство Медицина. - 2007. - С. 1120.
4. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. 4-е издание. М: Ньюдиамед - 2007. - С.1275.
5. Ворожейкина Е.Г., Савченко В.Г., Варшавский В.А. и др. Поражение почек при гемобластозах. Тер.архив - 2005 - Т. 7 - С. 16-22.
6. Денисова Т.П., Малинова Л.И. Клиническая геронтология: Избранные лекции. М. - 2008 - С. 256.
7. Загоскина Т.П. Сравнительная оценка эффективности флударабинсодержащих режимов и иммунохимиотерапии при хроническом лимфолейкозе. Терапевтический архив 2010 - Том 82, №1. - С.35- 39.
8. Захарова Е.В. ANCA-ассоциированные криоглобулинемические васкулиты - диагностика и лечение. Нефрология и диализ - 2005 - №1 - С. 78-92.
9. Козловская Л.В., Варшавский В.А., Чегаева Т.А. и др. Амилоидоз: современный взгляд на проблему // Практ. нефрол. - 1998 - №2. - С. 16-23.
10. Козловская Л.В., Туганбекова С.К., Сейсембеков Т.З. Поражение почек при солидных опухолях. Нефрология и диализ - 2002 - № 4. - С. 76-81.
11. Константинова Н.А. Криоглобулины и патология. М: Медицина - 1999. - С.176.
12. Лебедева О.Л. Особенности клинического течения и терапии заболеваний почек атеросклеротического генеза у больных пожилого и старческого возраста. Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. Воронеж - 2004 - С. 132.
13. Мухин Н.А., Хасабов Н.Н. Паранеопластические нефропатии. Руководство для врачей под ред. Тареевой И.Е. М., Медицина - 2000 - С. 540-545.
14. Рехтина И.Г., Бирюкова Л.С. Поражение почек при моноклональной иммуноглобулинопатии. Нефрология и диализ - 2005 - Т.7. №4. - С.422-424.
15. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под руководством профессора Поддубной И.В., профессора Савченко В.Г. М.: Медиа Медика - 2013 - С.104.
16. Стадник Е.А., Никитин Е.А., Алексеева Ю.А., Салогуб Г.Н., Якубович М.А., Вирц Ю.В., Зарицкий А.Ю. Современная лекарственная терапия и прогностические факторы при хроническом лимфолейкозе. Обзор литературы и собственные данные.// Бюллетень сибирской медицины. - 2008 - Т.7. - Прил.3. - С.41-52.
17. Фомин В.В. Ишемическая болезнь почек: Клиническая картина, патогенез. тактика ведения. Диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук. М. - 2008 - С. 265.
18. Шелудько Л.Г., Кобзева Л.К. Лейкозы у людей пожилого возраста. Геронтология и гериатрия: Тезисы научной конференции. Самара - 1993 - С. 21.
19. Catovscky D., Richards S., Matutes E. et al. UK National Cancer Research Institute (NCRI) Haematological Oncology Clinical Studies Group; NCRI Chronic Lumphocytic Leukemia Working Group. Assesment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lumphocytic leukemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet - 2007; 370 (9583): 230-239.
20. Foon K.A., Boyiadzis M., Land S.R. et al. Chemoimmunotherapy With Low Dose Fludarabine and Cyclophosphamide and High Dose Rituximab in Previously Untreated Patients With Chronic Lumphocytic Leukemia. J Clin Oncol 2009 Feb 1; 27(4): 498-503.
21. Hallek M., Cheson B.D., Catovsky D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lumphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lumphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood - 2008; 111: 5446-56.
22. Hallek M., Fingerle-Rowson G., Fink A.M. et al. Immunochemotherapy with flydarabine (F), cyclophosphamide
(C) and rituximab (R) (FCR) versus flydarabine and cyclophosphamide (FC) impruves responses rates and progression-freesurvival (PFS) of previouly untreated patients with advanced chronic lumphocytic leukemia. Blood 2008; 112: 325.
23. Hillmen P, Gribben J, Follows G et al. Rituximab Plus Chlorambucil In Patients with CD20-Positive B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Final Response Analysis of An Open-Label Phase II Study. Blood 2010; 116: 697.
24. Knauf W. et al. Abstr 2449, ASH 2010.
25. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF 3rd, Feldman HI, Kusek JW, Eggers P, Van Lente F, Greene T, Coresh J; CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med. 2009 May 5;150 (9) : 604-12.
26. Ronco P.M. Paraneoplastic glomerulopathies: New insights into an old entity. Kidney Int. - 1999. - Vol. 56. - P. 355-377.
27. Singh R., Wiegers S.E., Goldstein B.J. // Clinical Geriatrics. - 2001. -Vol. 9. - 63- 72.
28. Woyach JA, Ruppert AS, Peterson B et al. Impact of Age on Outcomes Following Initial Therapy with Various Chemotherapy and Chemoimmunotherapy Regimens in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of CALGB Studies. ASH Annual Meeting Abstracts 2011; 118: 289.