27 августа 2016г.
Актуальность. На сегодняшний день наблюдаются значительная, не поддающаяся заметному снижению, заболеваемость рожей, выраженная тенденция к развитию частых рецидивов и формированию вторичной слоновости, низкая противорецидивная эффективность традиционных методов лечения [1,2,4]. По данным ряда авторов, в последние годы отмечается рост удельного веса геморрагических форм болезни, ухудшение репаративных процессов в очаге поражения, приводящим к длительной нетрудоспособности [6,7].
Очевидно, что внедрение β-гемолитического стрептококка сопровождается активизацией протеолитических процессов в плазме и воспалительном очаге, являющихся стандартной ответной реакцией организма, связанной с развитием воспаления [5]. Одним из параметров, характеризующих состояние системы протеолиза является общая трипсиноподобная активность плазмы крови (ОТПА), которая обусловлена активизацией трех протеолитических ферментов – тромбина, калликреина, плазмина, отвечающих за функционирование системы гемостаза, калликреин – кининовой системы и системы фибринолиза. В литературе достаточно широко освещается вопрос изменения активности калликреин – кининовой системы у больных рожей [3], при этом нет четких представлений об изменении активности и их взаимосвязи с тяжестью течения заболевания.
В связи с этим целью работы явилась комплексная оценка активности компонентов ОТПА и ее регуляторного звена при различных формах рожи, определение возможности их использования для прогнозирования тяжести течения заболевания.
Материалы и методы. В исследование вошли 90 больных первичной и рецидивирующей рожей обоего пола в возрасте от 44 до 75 лет с локализацией процесса на нижних конечностях, госпитализированных в профильное отделение МБУЗ «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону» в течение 2013-2015 гг. Критериями исключения были возраст менее 18 и более 75 лет, наличие декомпенсированной соматической патологии у заболевших рожей, отягощенный анамнез по тромбозам и варикозной болезни вен нижних конечностей с проявлением хронической венозной недостаточности II и более степени, системные заболевания соединительной ткани, аутоиммунная патология, онкологическая патология на момент исследования и в анамнезе менее 5 лет. Также исключающими факторами являлись алкогольная и наркотические зависимости и ментальные расстройства.
Больные были сформированы в 3 группы в зависимости от характера местного воспалительного процесса. 1-ю составили 34 больных с эритематозной формой рожи, во 2-ю вошли 24 человека с тяжелым течением заболевания в эритематозно-буллезной форме, в 3-ю были включены 32 больных с геморрагическими формами рожи (эритематозно-геморрагической и буллезно-геморрагической). Все больные были госпитализированы в стационар в сроки 1-3 суток с момента проявления первых клинических проявлений заболевания. Контрольную группу составили 25 условно здоровых лиц, сопоставимые с основной группой по полу, возрасту и индексу массы тела.
В сыворотке крови больных и здоровых лиц определялась общая трипсиноподобная активность (ОТПА), активность плазмина (П), α1- антитрипсина (α1-АТ) и α2-макроглобулина (α2-МГ) в первые сутки нахождения в стационаре (до начала антибактериальной терапии) и на 8-10 день стационарного лечения. Активность ОТПА и плазмина определяли по методу Л.П. Алексеенко (1977) и реакции Сакагуши, в современной модификации с использованием в качестве белкового субстрата протаминсульфата, для определения активности плазмина из сыворотки крови был получен эуглобулиновый остаток с использованием раствора каолина. Активность α1-АТ и α2-МГ определяли унифицированным методом В.Ф. Нартиковой и Т.С. Пасхиной (1979).
Также были проанализированы некоторые параметры коагулограммы, проводимой в рамках общеклинического обследования больных в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи.
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы SPSS Statistics V. 20
Результаты. В остром периоде заболевания во всех 3-х группах у больных, относительно здоровых лиц, достоверно повышалась ОТПА, наименее выраженным увеличение этого показателя было у больных с эритематозной рожей (1-я группа), у которых он составил 8,0±0,20 мкМ/мин. У больных с буллезной (2-я группа) и геморрагической (3-я группа) формами рожи, относительно 1-й группы, значение показателя было достоверно выше и составило 11,9±0,5 мкМ/мин и 11,0±0,44 мкМ/мин (р=0,0001 и р=0,00015), при этом у пациентов 2-й и 3-й групп различие показателя оказалось недостоверным (р=0,18). Активность плазмина во всех группах также оказалась значительно повышена относительно здоровых лиц и составила соответственно 10,9±0,2 мкМ/мин, 12,2±0,57 мкМ/мин и 14,2±0,20 мкМ/мин в 1-й, 2-й и 3-й группах. При этом достоверным было различие между больными с эритематозной и буллезной (р=0,0095), эритематозной и геморрагической (р=0,0001), буллезной и геморрагической (р=0,0007) формами заболевания.
Ингибиторная активность компонентов антипротеолитической системы в клинических группах оказалась следующей. В 1-й группе активность α1-АТ была выше нормы и составила 48±0,94ЕД/мл, во 2-й 64,4±1,04 ЕД/мл и в 3-й – 66,6±2,51ЕД/мл, при том, что у здоровых людей этот показатель составил 32±1,78 ЕД/мл (р=0,0002). Анализ показателя между клиническими группами выявил более низкий его уровень при эритематозной форме относительно буллезной (р=0,00012) и геморрагической (р=0,0001). Различие активности этого ингибитора при буллезной и геморрагической формах оказалось статистически недостоверным (р=0,29). В противоположность α1-АТ, активность α2-МГ у больных рожей оказалась ниже уровня здоровых лиц (4,3±0,08 ЕД/мл). В 1-й группе она составила 3,5±0,07ЕД/мл, во 2-й и 3-й соответственно 3,1±0,12 ЕД/мл и 2,74±0,11 ЕД/мл. Между всеми группами различия в значениях этого показателя оказалось достоверным.
Таким образом, в разгаре заболевания наиболее выраженные изменения активности компонентов протеолитической и антипротеолитической активности были выявлены в группе больных с геморрагической формой заболевания, что выразилось в значительном увеличении ОТПА, активности плазмина, α1-АТ и снижении активности α2-МГ. При этом, обращает на себя внимание повышение активности плазмина, которое во многих случаях предшествовало присоединению геморрагического компонента у больных с тяжелым течением рожи в данной группе.
Анализ показателей коагулограммы, характеризующих плазменный гемостаз (АЧТВ, протромбиновое время, тромбиновое время, количество фибриногена), показал увеличение АЧТВ на 12% и 18,6% у больных с буллезной и геморрагической формой относительно эритематозной и отсутствие достоверных различий между 2-й и 3-й группой. Протромбиновое и тромбиновое время не выходили за пределы нормальных показателей и достоверно не различались между тремя группами. Уровень фибриногена оказался выше нормальных значений (2-4г/л) и составил в первой группе 6,5±0,32 г/л, во второй 6,1±0,36 г/л и в третьей 7,3±0,23 г/л. При этом повышение данного показателя в 3й группе относительно первых двух оказалось достоверным (р=0,02).
Таким образом, наиболее информативными параметрами коагулограммы оказались АЧТВ и уровень фибриногена, достоверно увеличивающиеся у больных с более тяжелым клиническим течением заболевания в буллезной и геморрагической формах. Сочетание повышения уровня фибриногена свыше 7,0 г/л и увеличение АЧТВ выше 36 сек. можно считать неблагоприятным фактором, свидетельствующем о возможном присоединении геморрагического компонента, осложняющего течение заболевания.
На фоне лечения показатели протеолитической и антипротеолитической активности изменились следующим образом. В первой группе ОТПА достоверно снизилась относительно первоначального уровня и составила 6,2±0,14 мкМ/мин, что статистически выше показателя, определенного нами у здоровых лиц. В 2-й и 3-й группах ОТПА уменьшилась до 7,4±0,23 мкМ/мин и 8,4±0,33 мкМ/мин соответственно, что значительно превышало ее уровень у здоровых лиц. Различия в показателях ОТПА между 1-й и 2-й, 2-й и 3-й, 1-й и 3-й группами оказались достоверными (р=0,001, р=0,029, р=0,0001). Активность плазмина во всех группах также существенно снизилась и составила в группе больных с эритематозной формой заболевания 8,7±0,27 мкМ/мин, что не отличалось от показателей здоровых лиц (р=0,86). У больных с буллезной и геморрагической формами заболевания этот параметр остался на более высоком уровне, (10,3±0,40 мкМ/мин и 11,8±0,34 мкМ/мин), причем активность плазмина у больных с геморрагической формой рожи достоверно отличалась от такового при буллезной форме (р=0,007). Уровень α1-АТ на фоне лечения снизился в 1-й группе до 38,5±1,02ЕД/мл, что соответствует нормальному значению, в то время как во 2-й и 3-й группе сохранился на уровне 45,9±0,97 ЕД/мл и 49,8±1,65 ЕД/мл. Статистически у больных с буллезной и геморрагической рожей этот показатель не отличался. Активность α2-МГ в динамике достоверно увеличилась во всех трех группах и достигла в 1-й группе 4,3±0,17ЕД/мл, во 2-й – 4,0±0,19 ЕД/мл и в 3-й – 3,5 ЕД/мл. У больных с эритематозной и буллезной формой заболевания значение этого показателя достоверно не отличалось от такового у здоровых лиц. При геморрагической же роже указанный параметр остался достоверно ниже как уровня здоровых лиц (р=0,0001), так и значений во 2-й (р=0,012) и 3-й (р=0,0004) группах.
Корелляционный анализ выявил умеренную положительную связь между уровнем ОТПА и АЧТВ у больных с буллезной и геморрагической рожей (r=0,594 и r=0,600) и слабую связь у больных с эритематозной рожей (r=0,240). Взаимосвязь активности плазмина и АЧТВ оказалась аналогичной – в 1-й группе больных слабой, во 2-й и 3-й - умеренной.
Достаточно интересными представляются результаты корелляционного анализа активности компанентов протеолитической и антипротеолитической активности.
Так, между ОТПА и активностью α1-АТ при эритематозной форме наблюдалась слабая положительна связь, а при буллезной и геморрагической – сильная, активность α2-МГ также коррелировала с ОТПА, но умеренно отрицательно. Активность плазмина связана с обоими ингибиторами, причем у больных 2-й группы связь с активностью α1-АТ наиболее сильная (r=0,862), в то время как в 3-й она умеренная, а в 1-й вообще отсутствует; в случае с α2-МГ во всех трех группах наблюдалась отрицательная связь, наиболее сильная в 3-й группе (r=0,805).
У больных с рожей нижних конечностей наблюдается достоверное увеличение ОТПА относительно здоровых лиц по мере усугубления тяжести клинических проявлений заболевания. Предиктором развития геморрагигических форм рожи является увеличение активности плазмина на фоне снижения активности α2-макроглобулина. Прогностичеки неблагоприятным в остром периоде заболевания в плане развития геморрагических его форм можно считать сочетание в коагулограмме увеличенного АЧТВ свыше 36 сек. и уровня фибриногена свыше 7,0 г/л.
Список литературы
1. Амбалов Ю.М., Пшеничная Н.Ю., Коваленко А.П. Применение методов математического моделирования в фармакоэкономическом анализе терапии рожи нижних конечностей//Успехи современного естествознания. -2005. -№ 10 -С. 32-33.
2. Еровиченков А.А. Актуальные аспекты современной клиники, лечения и реабилитации больных рожей //Фарматека. -2012. -№ 20. -С. 62-67.
3. Московая Т.В., Пшеничная Н.Ю., Добаева Н.М. Протеолитические системы при роже: концепция нарушений и оптимизация терапии//Фундаментальные исследования. -2014. -№ 4-1. -С. 122-128.
4. Павелкина В.Ф., Еровиченков А.А., Пак С.Г. Совершенствование патогенетической терапии при заболеваниях бактериальной этиологии//Журнал инфектологии. -2012. -Т. 4, №3. -С. 67-75.
5. Пак С.Г., Белая О.Ф., Малов В.А., Волчкова Е.В., Еровиченков А.А. Опыт и перспективы изучения синдрома интоксикации в инфекционной патологии//Журнал инфектологии. -2009. -№ 1. -С. 9-17.
6. Пшеничная Н.Ю., Московая Т.В., Добаева Н.М. Клиническая и патогенетическая эффективности применения препаратов системной энзимотерапии в лечении рожи нижних конечностей //Фундаментальные исследования. -2014. -№ 4. -С. 120-127.
7. Троицкий В.И., Еровиченков А.А., Потекаева С.А., Свистунова Т.С., Белая О.Ф., Волчкова Е.В. Разнообразие выявляемых возбудителей у больных рожей //Эпидемиология и инфекционные болезни. -2015. Т. 20. -№ 2. -С. 34-37.
