09 марта 2016г.
Аннотация
На белы х крыса х, в парадигме внутренного самовведения (СВ) вещес тв, изучено влияние изменения скорости вве дения морфина на выработку реакции нажа тия на пе даль, а также иссле дована возможность выработки дискриминации зрите льны х раздражителе й и развитие пове дения поис ка вещес тв в отве т на предъявление дис кретного условного сигна ла. Показано, что при быстром введении морфина после нажатия на педаль, обусловливание инс трументальной реакции проис ходит наиболее эффективно. Выявлено, что в данной парадигме, в условиях присутс твия дискре тного условного сигнала, крысы чаще нажимают на педаль. В целом, полученные результа ты указы вают на условнорефлекторное происхождение «наркомании» и способствуют пониманию механизмов развития феномена «релапс».
Ключевые слова : морфин, внутривенное самовведение, инс трументальное обусловливание, крыса.
REGULARITIES OF DRUG ADDICTION DEVELOPMENT IN THE RATS
Asani dze T., Noselidze A.
Shota Rustaveli State university, Batu mi, Georgia I.Beritashvili center of e xperimental bio medic ine, Tb ilisi, Georg ia;
Abstract
Influence of morphine i.v. self-ad ministration velocity the acquisition of leverpressing responses has been studied. Possibility of visual discrimination elaboration and provocation of drug-seeking behavior under the responding to discrete conditional stimulus is described. It was shown that in such i.v. paradigm rats self-administer morphine more often without such stimu li. Fina lly, these findings indicate that drug -addiction is result of conditional responding and clarify the mechanis ms of re lapse.
По современным представлениям, «наркомания» (по DSM -IV- «Пове денческие нарушения, связанные с приемом веществ») являе тся пато логией поведения [2]. Ме ханизмы развития ‗тих нарушений на животны х изучают в парадигме внутривенного СВ лекарств имеющих потенцию прис трастия {11}. Ес ли постула т о развитии ― наркомании‖ в результате обусловливания инс трументальной реакции СВ веществ справе длив и, соответс твенно, если в основе этой патологии дейс твите льно лежит деяте льность сис темы подкрепления {2, 4}, то, учитывая извес тные за кономерности классического {6} и инс трументально го {1, 9} обусловливания, для выработки данной реакции сущес твенным должен бы ть фа ктор скорости воздействия веще с тв на мозг.
Целью нас тоящей работы было, в парадигме внутривенного СВ морфина на белых крыса х изучат влияние изменения скорости вну тривенного вве дения морфина на выработку реакции нажа тия на пе да ль, а также исследова ть возможность развития пове дения по ис ка лекарс тв в ответ на пре дъявление дис кретны х зрительны х раздражите лей и выработки дискриминации э тих сигналов.
Материал и методы
Хронические опиты проводились на 25 по ловозрелы х самца х крыс массой 300-350 г.
Во время хирургической операции катетер, изго товленный по методу Каина и др. {3}, вводили в наружную яремную вену или внутримышечно. Экспериментальная камера состояла из дву х, о тде ленны х друг о т друга дверьми, отделений: с тартового (15* 15) и рабочего (30*30 см) Рабочее отделение била оснащено дву мя педалями (4*4 см) расположенными на с тенке камеры, на расстоянии 15 см друг от друга. Над каждой педа лью была установлена электрическая лампочка, зажигание которой служила ― вторичным подкреплением‖ (1 серия) или условным сигналом (2 серия). Во все х сериях доза морфина составляла составляла 0,06 мг/ кг.
В первой серии опытов, при нажатии на правую (активную) педа ль, живо тным I группы (n=5), раствор морфина вводился вну тривенно, сл с коростью 0,1 мл/ 5 с, а животным II группы (n=5) – со скоростью 0,1 мл/ 2 с. Животным III группы (n=10), при нажатии на пе даль, морфин вводили внутримышечно, со скоростью 0,1 мл/ 2 с. В данном серии опытов, в случае введения морфина, на протяжении 20 с включалась, установленная на активной педалью, лампочка. В перио д свечения лампочки повторное нажатие на активную педа ль не влекло за собой введение морфина. В случае нажатия на левую (пассивную) пе да ль, живо тным морфин не вводили и не предъявляли «вторичный под крепитель». Инструмента льная реакция СВ морфина считалась выработанно й, если животное, в течение тре х после довате льны х сессий, нажимало на активную пе да ль не менее чем в 95% проб.
Во второй серии опы тов у частично депривированны х от пищи живо тны х ( IVгруппа, n=5), заранее, в условиях пище вого подкрепления, вырабаты вали дис кр иминацию зрительны х раздражите лей. В данной серии опытов корм кла ли на обе педа ли и ес ли, после открытия двери стар тового отделения, крыса прямо подхо дила к сигнализируемой педали, то она получала пищу, а лампочка выключалась. В с лучае ошибочного ответа, животное возвращали в с тартовое о тделение без пищевого подкрепления. После дос тижения критерия обучения (9 правильны х ответов из 10 проб), на заранее обученны х, насыщенны х животны х, пищевое подкрепление заменялось внутривенным введением морфина со скоростью 0,1 мл/ 2 с. В парадигме СВ морфина тест на пространственную дискриминацию условны х сигналов считался выработанным, если животное не менее чем в 90% с лучаев нажимало на педа ль, сигнализируемую (в данной пробе) светящейс я лампочкой. В обеих серии опытов продолжительность дневной сессии равнялась одному часу, а межпробный интервал, в тесте дискриминации условны х сигналов, равнялся 2 мин.
Результа ты исс ледования и их обсуждение.
В условиях внутривенно го СВ морфина со скоростью 0,1 мл/ 2 с ( II группа), инс трументальное обусловливание проис хо дит достоверно быстрее (Р<0,05, по t - критерию), в среднем на четвер тый (± 1.14) день, чем в условиях самовве дения морфина со скоростью 0,1 м л/ 5 с ( I группа, в среднем на се дьмой ± 1.14 день, Рисунок 1)
С це лью сравнения влияния
скорости вве дения морфина
III группе жывотны х морфин вводили внутримышечно. Эти животные
не производили СВ даже после 30 сессий.
Та кой результат получен несмотря
на то, ч то в начальны х 10 сессиях голо дным крысам предоста влялас
ь пища на обеих педа лях и,
поэтому, они в поиске пищи были вынуждены
нажимать на пе даль и вводить
себе морфин. В последующих 10 сессиях насыщенные крысы ис ключительно редко нажимали
лишь на пассивную пе даль.
Таким образом, результаты
первой серии
эксперим ентов
показали, что обучение
инструментальной реакции СВ морфина эффективно проис ходил, ес ли нажа тие на активную
педа ль сопровождае тся быстрым воздейс
твием вещес тва на ЦНС. Невозможность обуславливания инс трументальной реакции СВ при внутримышечном введении морфина, по видимому, определяется тем, что в данном случае,
из-за длительности процесса
всасывания, лекарство не оказы вает подкрепляю щего эффекта.
Данные первой серии экспериментов указы вают на сущес твенное
значение
с корости воздейс твия морфина
на нервные элементы
головного мозга для выработки инструментальной реакции СВ. Известно,
что а парадигме пищево
го подкрепления классическое обусловливание эффективно проис хо дит в с лучае которы
х интерва
лов между условным и безусловным раздражите лями {6}, а когда инс трументальная реакция немедленно сопровождается пищевым подкреплением, обусловливание данного
пове дения существенно облегчается {9}. Поскольку в исследуемой нами парадигме отмечаются такие же закономерности, можно утверждать, что морфин, в данном
случае,
являе тся безусловным
стимулом,
а вид и пространс твенное расположение
активной педа ли и экспериментальная
обстановка в целом являю тся конте кстуа льными
раздражите лями.
Данные, получение
на IV группе животным показали,
что в парадигме внутривенного СВ морфина дискриминацию зрите
льны х раздражите лей крысы успешно осуществляю т, в среднем, в пятой +_ 2 сессии. Возможность выработки
дис криминации зрите льны х раздражителей в данной парадигме указывае
т на то, что э ти дискре тные раздражители приобрели свойства условны
х сигна лов.
Сопоставление результатов I и II серий опытов показало, что при равной продолжительности сессий (1 час), крысы значите
льно чаще нажимают на педа ль и получают большее количес
тво морфина в условиях предъявления условны
х сигналов, чем в их отсутс
твии ( в среднем 17.2 +_ 3.28 и 11.0+_
2.73) соотве тс твенно, (Рисунок 2). Эти результа ты указываю
т, что данной
пара дигме дискре тные условные
сигна лы, пу тем стимулирования
поисково го поведения, изменяют поведение крыс.
Полученные результа
ты подтверждаю т по ложение об
усло внорефлекторном
происхождении ― наркомании‖ и ме ханизмом возникновения пове дения поиска лекарс
тв у лиц прекра
тивших их прием (5), а та к же даю т возможность высказа ть
некоторые
практические
рекомендации.
По видимому,
когда человек, прекративший прием наркотических или других вещес
тв, характеризующихся
потенцией
пристрас тия
(10), на ходится в присутс твии лиц или предметов (игла , шприц и др.), имевших в прошлом непосредственное отношение
к проце дуре приема веществ, такие раздражители, приобретшие свойс тво
ус ловного сигна ла, способны
рефлекторным путем изменить
мотивационное сос тояние
челове ка
и
спровоцировать
пове дение поиска веществ.
Такая интерпретация полученного материала согласу ется с предс
тавлениями Зигеля (8,9) о механизма х возникновения феномена ―Релапс ―, отмечающегося в период абс тиненции, или спустя до лгое время после прекращения приема лекарс
тв (5). Из вы шесказанного процесса приема веществ с потенцией пристрас тия, или предме
тов. Связанны х с э тим процессом) в средства
х массовой информации
могут с пособствовать развитию феномена релапс.
Соотве тс твенно, такие публикации вместо пользы, могут с тать причиной
возобновления приема веществ.
Работа выполнена
при подде ржке гранта АН Грузии №15 -9.
Спис ок лите ратуры
1.
Конорски Е. Инте гративная деятельность м озга. Москва , Мир, 1970.
2.
Altman J., Everitt B., glautier
S., markou D., Nutt R., philipss
g., ROBBINS T,W Psychopharmacology, 1996, 125, 285-345.
3.
Ca ine S., Lint z R.,
Koob G.,
In : Sahgal A.
(ed)
Behaviola
r Neuroscience: a practical Approach. Oxford University Press, Oxford, 1992, 117-143.
4.
Carslon N. Physiology of Behavior (4 th ed)., A llyn and Bacon, Botson… Singapore,
1994
5.
Childrenss A., Holo A., Erh man R., Robbins S., Mc Le llan T., O, Bion Ch. NIDA Research
Monograph, 1993, 137, 73-95
6.
Pavlov I. Conditioned Refle xes, London, Oxfotd Un iversity
Press, 1927.
7.
Siegel S., In Behavioral
To lerance:
Research and Treatment Imp licat ions, Ed. By N.A. Krasnegor. Washington, D.C.: NIDA Research Monographs, 1978
8.
Siegel S.J Co mp. Physiol. Physiol.,
1975, 89, 4998, -5006.
9.
Thornidike E.Co mp. Psychol., 1988, 97, 118-132.
10.
Weeks L., Collins R. psychopharmacologia ,1964, 6, 267 -271.
