08 июня 2020г.
Использование источников ионизирующего излучения в промышленных и медицинских целях, начавшееся в первой половине двадцатого века, трагический опыт применения атомного оружия, последствия техногенных радиационных аварий вызывают серьезную озабоченность в обществе в связи с возможным негативным влиянием радиации на человека. Особую тревогу вызывают ситуации, когда в силу различных обстоятельств облучению подвергается беременная женщина, поскольку в период внутриутробного развития формирующийся организм особенно чувствителен к неблагоприятным воздействиям [4]. Иммунная система, как одна из важнейших гомеостатических систем организма, является высоко радиочувствительной [25]. В период внутриутробного развития радиочувствительность клеток зародыша, эмбриона и плода особенно велика [21].
Внутриутробное облучение, повреждая структуры (в особенности ДНК) стволовых и иных клеток зародыша, эмбриона и плода может привести к изменению функций этих клеток, что, в свою очередь, может способствовать формированию различной соматической патологии.
Показано, что радиационно-опосредованные иммунологические нарушения играют важную роль в формировании не только ранних, но и отдалённых последствий облучения: злокачественных новообразований (ЗНО) и болезней системы кровообращения [5].
Важно отметить, что степень поражения иммунной системы и её способность выполнять свои функции после радиационного воздействия зависят не только от дозы, вида излучения и сценариев облучения, и облучённого объёма органов гемо- и иммунопоэза, но также и от возраста облучаемого организма. При этом радиочувствительность иммунокомпетентных клеток зависит от их типа, степени дифференцировки и стадии клеточного цикла [7].
В настоящее время данные об эффектах облучения иммунной системы у лиц, подвегшихся внутриутробному облучению (inutero) ограничены. Известно, что ткани эмбриона и плода обладают большей радиочувствительностью, чем ткани взрослого организма, что обусловлено, в первую очередь, более интенсивно протекающими в них пролиферативными процессами [3]. Именно поэтому внутриутробное облучение представляет собой большую опасность по сравнению с облучением в постнатальном периоде.
У детей, матери которых во время беременности подверглись диагностическим рентгенологическим исследованиям, выявлено повышение заболеваемости солидными раками, лейкозами и инфекционными заболеваниями, что косвенно свидетельствует о нарушении у них иммунитета [12]. В 1980-х годах в США и других западных «ядерных» странах у лиц, родившихся в 1945 – 1960 гг. (период широкомасштабных испытаний ядерного оружия в атмосфере) заболеваемость и смертность от инфекционных заболеваний, ассоциированных с иммунодефицитом, таких как пневмония, септицемия, резко возросли [2]. Описан случай с девятилетней девочкой, у которой не функционировала щитовидная железа в результате лечения матери йодом-131 в ранние сроки беременности. У этой девочки было зарегистрировано 15 пневмоний, начиная со 2-го года жизни [6]. Показано, что у лиц, проживавших в бассейне реки Теча в детском возрасте и подвергшихся хроническому радиационному воздействию в результате сбросов жидких радиоактивных отходов ПО «Маяк», была повышена смертность от инфекционных заболеваний [10]. Среди антенатально облученных потомков радиохимического завода ПО «Маяк», выявлено увеличение частоты болезней органов дыхания и инфекционных заболеваний в возрасте от 6 до 12 лет [19]. В этом же исследовании не установлено различий между детьми, подвергавшимися и не подвергавшимися внутриутробному облучению, по частоте злокачественных новообразований [19].
Изучен иммунный статус у детей, проживавших на загрязненных радионуклидами территориях после аварии на Чернобыльской АС, у которых суммарная эквивалентная доза на тимус за период 1986 – 1996 гг., включая внутриутробный период, варьировала от 4,24 до 25,9 мЗв и на костный мозг (КМ) от 4,7 до 35,5 мЗв. В этой группе детей зарегистрирован активационный, депрессивный и недифференцируемый типы иммунологических расстройств с клиническими проявлениями аллергического и инфекционного синдромов иммунной недостаточности [13].
Были обследованы подростки, подвергшиеся облучению в период внутриутробного развития после аварии на Чернобыльской АС и продолжавшие проживать на радиоактивно-загрязненной территории. Пренатальное облучение этих детей было обусловлено воздействием изотопов 131I, 137Сs, 90Sr, постнатальное можно охарактеризовать как хроническое комбинированное облучение долгоживущими радионуклидами 137Сs и 90Sr. Расчетные индивидуальные дозы облучения inutero составили 1,3 – 9,2 мЗв. Средний возраст детей на момент обследования был 14,2 ± 0,24 лет. В этой группе лиц отмечалась тенденция к лимфопении; изменений со стороны субпопуляционного состава лимфоцитов не выявлено; установлено лишь увеличение числа лимфоцитов, экспрессирующих молекулы адгезии [20].
В исследовании лиц в возрасте 16 – 21 года, проживавших на загрязненных радионуклидами территориях после аварии на Чернобыльской АС, включая облученных внутриутробно, в Орловской области (средняя плотность загрязнения составила 51,5 кБк/км2), Калужской области (92,2 кБк/км2) и Брянской области (322 кБк/км2), показано снижение иммуноглобулинов класса А, нарушение аутотолерантности по активности аутоантител к кардиолипину. Выявлено, что содержание IgA в плазме крови у облученных inutero зависело от срока беременности матери на момент аварии; и наиболее часто снижение концентрации IgA наблюдали в тех случаях, когда облучение начиналось в первом триместре беременности [11].
В КМ подвздошной кости лиц с инкорпорированными продуктами деления урана (89Sr, 90Sr), поступившими в антенатальный и ранний постнатальный периоды (средняя поглощенная в КМ доза облучения – 500 ± 50 рад), выявлено умеренно выраженное гипопластическое состояние гемопоэза; очаговая пролиферация клеток гранулоцитопоэза; а в ряде случаев – выраженная эозинофилия [18].
М.И. Зеленина обнаружила, что у подростков 14 – 17 лет (средняя поглощенная доза в скелете около 300 рад), подвергавшихся воздействию продуктов деления урана, главным образом 89Sr и 90Sr, в антенатальном периоде и в раннем детском возрасте, в отдаленном периоде после поступления в организм радиоактивных веществ (через 10 – 15 лет) изменения со стороны состояния аутофлоры кожи, бактерицидной активности кожи по отношению к кишечной палочке и фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови отсутствуют [16] .
Аналогичные исследования были проведены Л.П. Дегтяревой и Ш.Ш. Саткамбаевой. Обследованы подростки в возрасте 13 – 17 лет, подвергшиеся облучению в антенатальный и ранний постнатальный период. Облучение родителей носило подострый характер, было сочетанным, но основной вклад в дозу вносило внешнее γ-облучение (40 – 150 р). Вклад внутреннего облучения от радиоактивных изотопов в суммарную дозу облучения составлял около 1 бэр на скелет для взрослого человека (поглощенная доза в скелете детей неизвестна). Общее количество микробов на коже подростков находилось в пределах нормы. Но обсемененность кожи подростков по сравнению с контрольной группой (не облученные подростки) была выше. Бактерицидная способность кожи по отношению к кишечной палочке и фагоцитарная активность нейтрофилов не отличалась от контрольных значений показателей [15].
Результаты наблюдений за лицами, пережившими атомную бомбардировку в Хиросиме и Нагасаки, свидетельствуют об изменении состояния иммунитета у лиц, подвергшихся внутриутробному облучению: через 20 лет обнаружено нарушение выработки антител и пролиферативной активности Т-лимфоцитов [1]. В других работах показано, что у девятилетней девочки, подвергшейся облучению в результате лечения матери йодом-131 в ранние сроки беременности, показатели гуморального иммунитета и ответ лимфоцитов на антигены invitro были в норме. Однако, выявлено отсутствие реакции на кожные тесты и первичная реакция на ревакцинацию осповакциной. Полученные данные могут свидетельствовать о первичном поражении лимфоцитов памяти при внутриутробном облучении [6].
В возрасте 40 – 45 лет у антенатально облученных потомков работников ПО «Маяк» зарегистрированы некоторые сдвиги в иммунном статусе, характеризующиеся снижением активности системы комплемента, увеличением содержания иммуноглобулинов класса G в сыворотке крови и количества фагоцитирующих нейтрофилов. В структуре синдромов иммунной недостаточности преобладал аллергический и аутоиммунный синдром [14].
Исследованы 136 потомков работников ПО «Маяк» в возрасте 50 – 59 лет, подвергшихся внутриутробному облучению и 136 лиц контрольной группы, родившихся и проживающих в г. Озерске, чьи родители до рождения ребенка не работали на ПО «Маяк» и не подвергались профессиональному облучению. Среди облученных потомков женщины составили 70,6% (96 человек), мужчины – 29,4% (40 человек). Средняя доза общего внешнего гамма-облучения матерей в течение беременности находилась в пределах от 11,0 до 948,7 мГр и составляла в среднем 197,8 ± 13,3 мГр (медианная доза 150,9 мГр). В исследуемой группе 86,8% лиц подвергались воздействию аэрозолей плутония. Изучено влияние облучения на цитокинный статус и компоненты системы комплемента. Установлено, что экспрессия С3, С5, С5А в сыворотке крови облученных потомков была статистически значимо ниже по сравнению с соответствующими показателями в контрольной группе. Содержание С5 статистически значимо снижалось с увеличением суммарной поглощенной дозы внешнего гамма-облучения матерей в период беременности. Экспрессия IL1α, IL-4, IFNγ, и TNFα в сыворотке крови облученных потомков была статистически значимо повышена. Выявлена статистически значимая прямая линейная зависимость экспрессии TNFαу потомковот суммарной дозы внешнего гамма-облучения матери в период беременности. Различий в содержании иммуноглобулинов М, G, А в сыворотке облученных внутриутробно лиц по сравнению с контрольной группой не выявлено [22].
Наиболее полно изучено состояние иммунитета у лиц, проживавших в бассейне реки Теча и подвергшихся хроническому радиационному воздействию в результате сбросов жидких радиоактивных отходов ПО «Маяк». В отдалённом периоде наблюдения в этой группе лиц зарегистрированы разнообразные нарушения со стороны врождённого и адаптивного иммунитета. Исследования иммунного статуса у жителей прибрежных сёл реки Теча, антенатальный и ранний детский периоды развития которых пришлись на время максимальных радиоактивных сбросов, проводились в разные годы после начала облучения и позволили выявить многочисленные нарушения со стороны иммунной системы. В первые годы после облучения в этой группе лиц обнаружены признаки угнетения факторов врождённого иммунитета (снижение фагоцитарной активности нейтрофилов крови и слюны, уменьшение количества НК-клеток в крови, снижение уровня лизоцима в сыворотке крови) [10]. Спустя 15 – 18 лет, когда мощности доз внешнего и внутреннего облучения существенно снизились, отмечалась нормализация части показателей, характеризующих врождённое звено иммунитета, но одновременно с этим регистрировались нарушения со стороны клеточного звена адаптивного иммунитета: снижение абсолютного числа Т-лимфоцитов, многорецепторных и активированных Т-лимфоцитов, показателей реакции бласттрансформации лимфоцитов, признаки аутосенсибилизации и аллергизации организма [24]. Спустя 30 – 35 лет после начала облучения вышеуказанные изменения со стороны иммунной системы у антенатально облучённых лиц сохранялись, а в результате корреляционного анализа обнаружены признаки дисбаланса иммунной системы в этой группе лиц [17]. У лиц в возрасте 30 – 37 лет, подвергшихся воздействию продуктов ядерного деления в антенатальном и раннем постнатальном периодах, через 30 – 35 лет после облучения не обнаружено отклонений в общем состоянии организма. Дозы на плод определялись как внешним γ- облучением организма матери, уровни которого в верховьях реки Теча достигали 1,0 – 1,5 Гр/год, так и поступлением в ее организм смеси радионуклидов с водой и продуктами питания. Уровни постнатального облучения КМ детей достигали 0,5 – 0,8 Гр/год. Контрольную группу составили лица, проживавшие в тех же населенных пунктах, но не подвергавшиеся облучению. У лиц в возрасте 30 – 37 лет, подвергшихся воздействию продуктов ядерного деления в антенатальном и раннем постнатальном периодах, через 30 – 35 лет после облучения выявлены изменения в иммунной системе, которые выражались в угнетении Т-звена иммунитета, что сопровождалось снижением содержания Т-лимфоцитов и их пролиферативной активности, и естественной цитотоксичности. В содержании В-лимфоцитов различий между исследуемой и контрольной группами не выявлено. Однако необходимо отметить, что значения иммунологических показателей в обеих группах, обследованных не выходили за пределы физиологических колебаний [9]. Важно отметить, что у лиц 1950 − 1954 гг. рождения, антенатальный период развития которых пришёлся на время максимального радиационного воздействия, средние значения показателей иммунитета соответствовали таковым у лиц более старшего возраста [23]. Эти данные могут свидетельствовать, во-первых, о большей радиочувствительности плода и детского организма, во-вторых, о возможности преждевременного старения иммунной системы, вызванного воздействием ионизирующего излучения [7]. Резюмируя вышеизложенное, необходимо отметить длительность сохранявшихся изменений иммунного статуса у лиц, облучённых inutero, а также большую глубину иммунологических нарушений по сравнению с лицами, облучёнными в постнатальном периоде.
Комплексная оценка функционального состояния иммунной системы была проведена в период реализации отдалённых эффектов хронического облучения у лиц, облучённых inuteroи в раннем детском возрасте. Исследуемую группу составили 38 жителей прибрежных сёл реки Теча 1950-х – 1960-х гг. рождения, период внутриутробного и раннего детского возраста которых пришёлся на время максимальных радиоактивных сбросов в реку Теча. В первую группу сравнения было включено 233 человека, родившихся до 1950 года, проживавших в тех же административных районах, что и лица исследуемой группы, и облучавшихся исключительно в постнатальном периоде. Вторую группу сравнения составили 100 жителей тех же административных районов, что и облучённые, доза облучения которых не превышала допустимые пределы для населения России. Средний возраст лиц исследуемой группы составил 62,47 ± 0,52 (56 – 67) лет, лиц первой группы сравнения – 69,33 ± 0,38 (58 – 88) лет, второй группы сравнения – 58,84 ± 0,27 (50 – 64) лет. Среднее значение дозы облучения КМ для группы лиц, облучённых inuteroи в раннем детском возрасте, составило 0,71 ± 0,09 (0,07 – 1,87) Гр, для людей, облучённых в постнатальном периоде – 1,16 ± 0,05 (0,08 – 4,46) Гр, для представителей второй группы сравнения – 0,02 ± 0,002 (0,00 – 0,06) Гр. В результате проведенных исследований не выявлено статистически значимых отличий в показателях Т-звена адаптивного иммунитета между лицами всех изучаемых групп. У лиц, облучённых inuteroи в раннем детском возрасте, регистрировались более высокие уровни сывороточных IgA и IgG относительно лиц, подвергавшихся облучению только в постнатальном периоде онтогенеза. Со стороны врождённого звена иммунитета у антенатально облучённых людей были отмечены более высокие показатели числа моноцитов, Т-лимфоцитов с естественной киллерной активностью в крови, а также регистрировалось повышение лизосомальной активности моноцитов относительно группы, облучённых в постнатальном периоде. Вместе с тем, интенсивность внутриклеточного кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и моноцитов у облучённых внутриутробно и в детском возрасте была статистически значимо ниже по сравнению с группой облучённых в постнатальном периоде. Не было отмечено статистически значимых отличий в показателях врождённого иммунитета между группой лиц, облучённых inuteroи в раннем детском возрасте и группой лиц того же возраста, дозы облучения которых не превышали установленных норм для населения России (вторая группа сравнения). Со стороны цитокинового профиля у лиц, облучённых inuteroи в детстве, регистрировались более высокие значения уровней ИЛ-1α, ИНФα и ИНФγ в сыворотке крови относительно представителей второй группы сравнения. У внутриутробно облучённых лиц также было отмечено статистически значимое повышение содержания КСФ-ГМ в сыворотке крови наряду с более низкими уровнями сывороточных ИЛ-1β и ИЛ-2 относительно облучавшихся только в постнатальном периоде [8]. Таким образом, иммунологические исследования, проведённые спустя 60 – 65 лет после начала радиационного воздействия, показали, что со стороны иммунной системы у людей, подвергшихся радиационному воздействию во внутриутробном периоде развития и раннем детском возрасте, регистрировались изменения, отсутствовавшие в группе лиц, облучённых только в постнатальном периоде. Это согласуется с концепцией большей радиочувствительности тканей плода и детского организма [17]. Следует особо подчеркнуть стойкость данных изменений, поскольку с момента начала радиационного воздействия прошёл большой временной промежуток. Стойкость иммунологических изменений у облучённых inutero людей может быть связана с повреждением пула стволовых кроветворных клеток и клеток-предшественников в красном костном мозге в период максимального радиационного воздействия. Данные изменения носили разнонаправленный характер, что могло быть обусловлено влиянием факторов нерадиационной природы, таких как возраст, пол, наличие хронических соматических заболеваний, наличие вредных привычек и др. Также следует отметить, что выявленные изменения в системе иммунитета у людей, внутриутробное развитие которых пришлось на период максимальных радиоактивных сбросов, не были глубокими и не свидетельствовали о существенной иммуносупрессии. Минимальные отличия группы антенатально облучённых зарегистрированы относительно группы лиц, проживавших в сходных условиях, дозы облучения которых не превышали допустимых уровней для населения РФ [8].
Таким образом, обзор доступной литературы позволяет заключить, что данные о влиянии внутриутробного облучения на состояние иммунитета немногочисленны, не все исследования содержат комплексную оценку иммунного статуса и оценки связи изменений с дозами внутриутробного облучения, особенно при хроническом облучении, практически отсутствуют данные о характере зависимости доза- эффект и доза-время-эффект в различные периоды беременности при различных видах излучения с учетом нерадиационных факторов.
Список источников и литературы
1. Finch S.C. A review of immunological and infectious disease studies at ABCC-RERF. – Hiroshima: Radiation Effects Research Foundation, 1981. – 28 p.
2. Gould J.M., Sternglass E.J. Nuclear fallout, low birthweight, immune deficiency // Int. Health. Serv. – 1994. – Vol. 2. – No 24. – Р. 311–335.
3. ICRP publication 118. ICRP Statement on Tissue Reactions and Early and Late Effects of Radiation in Normal Tissues and Organs – Threshold Doses for Tissue Reactions in a Radiation Protection Context // Ann. ICRP. – 2012. – Vol. 41. – No 1–2. – 332 p.
4. ICRP publication 84. International Commission on Radiological Protection. Pregnancy and medical radiation // Ann ICRP. – 2000. – Vol. 30. – No 1. − P. 1–43.
5. Pecaut M.J., Nelson G.A., Gridley D.S. Dose and dose rate effects of whole-body gamma irradiation: I. Lymphocytes and lymphoid organs // In Vivo. – 2001. – Vol. 15 – No 3. – P. 195–208.
6. Rieger C.H., Eife R.F. Reccurent pneumonias following intrauterine irradiation of the thymus // MonatsschrKinderheilkd. – 1978. – Vol. 7. – No 126. – P. 445–447.
7. UNSCEAR 2006 Report. Effects of ionizing radiation: Volume 2. – New York: United Nations, 2009.– 334 pp.
8. Аклеев А.А. Особенности функционального состояния иммунной системы в отдалённом периоде у лиц, подвергшихся хроническому облучению inutero // Российский иммунологический журнал. – 2017. – Т. 2. – № 20. – С. 93–96.
9. Аклеев А.В, Дегтева М.О. Состояние иммунной системы в отдаленные сроки у людей, подвергшихся воздействию продуктов деления урана в антенатальном и раннем постнатальном периодах. Сообщение1. Изменения основных иммунологических параметров // БРМ. – 1985. –№3. – С.96.
10. Аклеев А.В., Косенко М.М. Обобщение результатов многолетнего изучения иммунитета у населения, подвергшегося облучению // Иммунология. – 1991. – № 6. – С. 4–7.
11. Балева Л. С., Яковлева И. Н., Сипягина А. Е., Карахан Н. М., Карпеева Е. Е., В. М. Буянкин Е. Е., Сускова В. С. Клинико-иммунологические нарушения у детей различных когорт наблюдения, подвергшихся действию радиационного фактора на различных этапах онтогенеза радиационная биология. Радиоэкология, 2011, том 51, № 1, с. 7–19
12. Биологические эффекты пренатального облучения. Материалы Научного комитета ООН по воздействию атомной радиации. Тридцать четвертая сессия НКДАР ООН. – Вена, 1985. – С. 161–182.
13. Вдовенко В.Ю. Иммунный статус детей школьного возраста, облученных внутриутробно в результате аварии на Чернобыльской атомной электростанции // Врачебное дело. – 1999. – № 1.– С. 28–29.
14. Вологодская И.А., Окладникова Н.Д. Оценка иммунного статуса персонала ПО «Маяк» и их потомков (F1 и F2 поколение) // Гигиенические, дозиметрические и медико-биологические аспекты отдаленных эффектов хронического облучения: Труды и материалы Юбилейной научной конференции. – Озерск, 2003. – С. 82 –83.
15. Дегтярева Л.П., Саткамбаева Ш.Ш. Некоторые показатели состояния здоровья детей, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации, и детей, родившихся от облученных родителей // БРМ. – 1972. – №2. – С. 139–144.
16. Зеленина М.И. О воздействии продуктов деления урана на детский организм // БРМ. – 1970. –№2. – С. 25.
17. Медико-биологические и экологические последствия радиоактивного загрязнения реки Теча / под ред. А.В. Аклеева, М.Ф. Киселева − М.: ФУ Медбиоэкстрем при Минздраве РФ, 2001. – 530 с.
18. Мутовкина Н.Л., Кирюшкин В.И., Сарапульцев И.А. Состояние костного мозга в срезах трепанатов у лиц, подвергшихся воздействию продуктов деления урана в антенатальный и ранний постнатальный периоды // БРМ. – 1971. – №2. – С. 38–43.
19. Окладникова Н.Д., Курбатов А.В., Вологодская И.А., Дудченко Н.Н., Патрушева Н.В. Антенатальное облучение: результаты многолетнего клинического наблюдения // Монографический сборник статей «Здоровье детей и радиация: актуальные проблемы и решения»: Т. 1 / под ред. Л.С. Балевой и А.Д. Царегородова – М.: Медиа Сфера, 2001. – C. 117– 119.
20. Пальоха Е. А., Саенко А. С., Леках И. В., Леонова О. Показатели иммунного статуса у лиц, облученных внутриутробно и в раннем детском возрасте в результате аварии на чаэс радиационная биология. Радиоэкология, 2010, том 50, № 2, с. 165–170.
21. Радиационная медицина / Под ред. Л.А. Ильина. − М.: АТ, 2004. – 992 с.
22. Рыбкина В.Л., Жунтова Г.В., Азизова Т.В. Компоненты системы комплемента, иммуноглобулины и цитокины у внутриутробно облученных лиц // Иммунология. – 2016. – Т. 37. – № 3. – С. 162–169.
23. Шведов В.Л., Аклеев А.В. Состояние иммунитета при хроническом поступлении в организм 90Sr. Радиобиология стронция-90. – Челябинск, 2001. – 300 с.
24. Шубик В.М., Кирюшкин В.Н., Косенко М.М. Состояние иммунологической реактивности у подростков в отдаленный период после радиационного воздействия // БРМ. – 1971. – №2. – С. 49–54.
25. Ярилин А.А. Радиация и иммунитет // Радиационная биология. Радиоэкология. – 1997. – Т. 37.−№ 4. – С. 597-603.
