РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ И МОДИФИЦИРУЮЩЕЕ ВЛИЯНИЕ ОБЛУЧЕНИЯ

Введение

Известно, что между состоянием иммунной системы и развитием злокачественных новообразований (ЗНО) существует тесная связь, о чем свидетельствуют следующие факты:

–                    повышенная заболеваемость ЗНО среди лиц с первичными и вторичными иммунодефицитами;

–                    повышенная частота возникновения ЗНО в пожилом и старческом возрасте, для которых характерна пониженная активность иммунной системы;

–                    наличие у больных с ЗНО специфических противовирусных антител и лимфоцитов-киллеров, сенсибилизированных к опухолевым антигенам;

–                    возможность экспериментального воспроизведения иммунитета к опухолям за счет введения антигенов или противоопухолевых антител, а также возникновения ЗНО при искусственном подавлении иммунитета [110].

Иммунная система осуществляет надзор за генетическим постоянством внутренней среды организма путем элиминации чужеродных и своих измененных молекул и клеток, тем самым обеспечивая устойчивость организма к злокачественным новообразованиям (ЗНО). Ионизирующее излучение является мутагеном и может в сочетании с другими внешними и внутренними факторами вызвать раковую трансформацию клеток. Кроме того, оно может оказывать отрицательное воздействие на иммунную систему – главный элемент защиты организма от канцерогенеза. В результате, развитие ЗНО после облучения представляет собой очень сложный, окончательно непознанный процесс.

В настоящее время известно, что раковые клетки распознаются иммунной системой из-за различий в антигенной структуре нормальных и опухолевых клеток. Согласно господствующей в настоящее время гипотезе, иммунное редактирование состоит из трех периодов. Первый период – элиминация – это время, когда осуществляется эффектвный иммунный надзор и измененные клетки удаляются. Затем следует фаза равновесия, когда опухолевые клетки не удаляются иммунной системой, но при этом не размножаются. Эта фаза является наиболее продолжительной, она может длиться годами. Третья фаза – это ускользание от иммунного надзора, когда опухолевые клетки начинают размножаться [31].

Механизмы, позволяющие раковым клеткам избежать уничтожения иммунной системой, включают супрессию иммунной системы опухолевыми клетками или генетические  изменения, которые  вызывают иммуносупрессию. Одним из таких механизмов является способность раковых клеток экспрессировать на своей поверхности молекулы иммунологических чекпоинтов, подобные тем, что находятся на нормальных клетках, что подавляет Т-клетки, и позволяет опухоли избегать атаки иммунной системы [10].

1. Клетки, участвующие в иммунной защите против злокачественных новообразований

Ответ иммунной системы против опухоли обеспечивается координированной активностью многих типов клеток:

–          клетками       адаптивного      иммунитета:      CD8+-Т-лимфоцитами,        дифференцирующимися      в цитотоксические Т-лимфоциты; B-клетками, вырабатывающими противоопухолевые антитела; CD4+-Т- лимфоцитами, которые оказывают помощь B-клеткам и CD8+-Т-лимфоцитам, а также могут в некоторых случаях играть роль цитотоксических лимфоцитов (CTL) [71];

–         клетками врожденного иммунитета: естественные киллеры, макрофаги, моноциты, дендритные клетки (ДК), эозинофилы, тучные клетки (ТК), тромбоциты, нейтрофилы и др.;

–         «промежуточными» клетками (γδ Т-клетками).

1.1    Т-лимфоциты являются компонентами адаптивной иммунной системы, которые действуют как регуляторы или эффекторы иммунитета. Т-клетки могут приобретать регуляторный или эффекторный фенотип, оказывая про- или противовоспалительный эффект. [85]. Опухоль-ассоциированные Т-лимфоциты (tumor- associatedT-lymphocytes, TATs) интенсивно изучаются при различных типах опухолей [18]. В ранней стадии развития опухоли, когда продуцируется достаточное количество иммуногенных антигенов, наивные Т-клетки примируются в дренирующих лимфоузлах, затем активируются и мигрируют в опухоль. Там они осуществляют защитный эффекторный иммунный ответ, удаляя иммуногенные раковые клетки. Гистопатологический анализ опухолей человека показал, что TATs находятся в инвазивной части опухоли и также преобладают в ее гипоксическом ядре [42]. Высокий уровень TATs в инфильтрате опухоли связан с благоприятным прогнозом при меланоме, раке молочной железы, легкого, яичников, толстой и прямой кишки, почек, простаты и желудка [43].

Каким образом некоторые злокачественные клетки преодолевают атаку эффекторныхТ- клеток? Исследования пациентов и мышиные модели позволяют предположить, что раковые клетки используют иммуносупрессивные свойства Т-клеток, ухудшая эффекторные функции противоопухолевых Т-клеток, такие как их способность к инфильтрации опухоли, выживаемость, пролиферацию и цитотоксичность [29]. Широко известно, что в Т-зависимом процессе большинство опухолевых клеток, экспрессирующих высоко иммуногенные антигены, распознаются и уничтожаются на ранних стадиях развития опухоли [55]. Менее иммуногенные раковые клетки ускользают от иммунного контроля Т- клеток и выживают. Этот процесс называют иммунным редактированием [90]. Финальный исход состоит в том, что выжившие раковые клетки приобретают иммунорезистентный фенотип. Параллельно, при развитии опухоли, раковые клетки вырабатывают механизмы, имитирующие периферическую толерантность, которые способны предотвратить местный цитотоксический ответ эффекторных Т-клеток также, как и других клеток, таких как ассоциированные с опухолью макрофаги (tumor-associatedmacrophages, TAMs), естественные киллеры (NK) и ассоциированные с опухолью нейтрофилы (tumor-associatedneutrophils, TANs) [66]. В иммунном гомеостазе ключевым механизмом периферической толерантности является регуляция эффекторногоТ- клеточного ответа через иммунные чекпойнты на цитотоксических Т-лимфоцитах и активированных CD4+ T- клетках для защиты тканей от воспалительного повреждения. Две наиболее хорошо исследованы из них – это молекулы чекпоинтовCTLA-4 и PD-1, которые действуют как отрицательные регуляторы T-клеточных функций и связаны с ускользанием от иммунного надзора при раке [68]. По мере роста опухоли и изменения ее микроокружения, продуцируются ее новые антигены, и способность иммунной системы  примировать новый репертуар Т-клеток снижается.

1.1.1   CD8+T-клетки являются основными противоопухолевыми клетками. В процессе примирования и активации антигенпрезентирующими клетками CD8+ T-клетки дифференцируются в цитотоксические T- лимфоциты (CTL) и посредством экзоцитозаперфорин- и гранзим-содержащих гранул, осуществляют эффективную атаку на опухоль, приводящую к прямому разрушению опухолевых клеток [17]. Присутствие в опухоли инфильтрирующих CD8+ T-клеток и Th-1 цитокинов коррелирует с благоприятным прогнозом при многих опухолях [23]. Наивные CD8+Т-клетки взаимодействуют с опухолевым антигеном, экспрессированным на поверхности зрелых дендритных клеток (ДК), в лимфоузлах, дренирующих опухоль, либо мигрируя в регионарные лимфоузлы [64].

CD8+-T-лимфоциты вырабатывают интерлейкин-2 и IFN-γ [79], однако существуют субпопуляции CD8+- Т-клеток, вырабатывающиеIL-4/IL-5, а также IL-17. Эти субпопуляции CD8+-Т-клеток, по аналогии с соответствующими субпопуляциямиТ- хелперов, называют Tc1, Tc2 и Tc17. Цитокины, вырабатываемые Тh1/Тc1- клетками (в особенности IFN-γ), способствуют отторжению опухоли; Th2/Th2-цитокины, напротив, способствуют опухолевому росту [110].

При опухолевом росте полного уничтожения опухолевых клеток не происходит, что приводит к постоянной активации CD8+-Т-клеток, специфичных к антигенам опухоли. Это способствует накоплению эффекторных CD8+CD28−CCR7− клеток, отличающихся снижением выработки IL-2, повышением выработки IFN- γ, повышенной цитотоксичностью и снижением способности к размножению; в результате происходит апоптоз истощенных Т-клеток [99].

Несмотря на присутствие инфильтрирующих лимфоцитов, опухоль, как правило, продолжает расти. Это указывает на наличие местных механизмов, препятствующих эффекторной фазе Т-клеточного ответа. К ним можно отнести изменение антигенной структуры опухоли, экспрессию  поверхностных молекул и растворимых медиаторов, вызывающих апоптоз или анергию эффекторных Т-клеток. Сигналы, подавляющие эффекторные Т- лимфоциты, могут продуцироваться как опухолевыми клетками, так и клетками инфильтрата, в частности Treg- клеткам и миелоидные супрессорные клетки (МСК).

При раке CD8+ T-клетки подвергаются постоянному антигенному воздействию. Это избыточное количество сигналов часто приводит CD8+ T-клетки к постепенной утрате T- клеточной функции – состоянию, называемому истощением. Истощенные T-клетки характеризуются прогрессивной потерей эффекторных функций (продукции цитокинов и функции киллинга), экспрессией множества ингибирующих рецепторов (таких как PD-1 и LAG3), нарушением метаболизма, слабой активацией клеток памяти, гомеостатической пролиферацией. Эти измененные функции тесно связаны с изменением транскрипционной программы и эпигенетического ландшафта, что позволяет четко отличить истощенные T- клетки от нормальных эффекторов и T-клеток памяти. Истощение T- клеток сопряжено с неэффективным контролем персистирующих инфекций и рака [44].

Не выявлено различий в уровне экспрессии CD8+ при сопоставлении с контрольной группой в крови у работников, контактировавших с аэрозолями плутония [114, 116], у сотрудников ГНЦ ФЭИ (Государственного научного центра физико-энергетического института, г. Обнинск) и Селлафилда [72], у работников ГХК (Горно- химического комбината, г. Железногорск) [112]. Следует отметить, что во всех случаях накопленные дозы внешнего гамма- облучения не превышали 1 Зв. Однако у лиц с альфа- активностью более 1,48 кБк [114] и среди работников старше 40 лет [112] была отмечена тенденция к повышению экспрессии этого кластера дифференцировки.

У рентгенологов, которые подвергаются воздействию малых доз ионизирующего излучения, уровень экспрессии CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами не отличался от контроля [36].

При исследовании иммунного статуса у населения, проживающего после аварии на ЧАЭС на загрязнённых радионуклидами территориях (5 − 40 Ки/км2) отмечено повышение экспрессии CD8+ Т-лимфоцитами через 7 – 8 лет после начала радиационного воздействия [72]. Понижение содержания Т- цитотоксических лимфоцитов было отмечено также у лиц, проживающих в районе Three MileIsland (TMI) [58] и у населения, проживающего в Алтайском крае и подвергавшегося воздействию ионизирующего излучения в результате испытаний ядерных зарядов на Семипалатинском полигоне [118]. У жителей прибрежных сёл реки Теча через 53 – 56 лет после начала облучения при средней дозе облучения на красный костный мозг 0,69±0,03 Зв (0,01 – 1,39 Зв) выявлено повышение экспрессии CD8+ лимфоцитами по отношению к группе сравнения [102].

Литературные данные свидетельствуют о том, что количество CD8+ лимфоцитов при хроническом облучении либо увеличивается, либо существенно не меняется. Функциональное же состояние клеток адаптивного иммунитета, осуществляющих борьбу с ЗНО, еще предстоит исследовать.

1.1.2   CD4+T-хелперы 1 (Th-1) посредством секреции больших количеств провоспалительных цитокинов, таких как IL-2, TNF-α, andIFN-γ, способствуют не только примированию и активации цитотоксических Т- лимфоцитов, но также противоопухолевой активности макрофагов и естественных киллеров (NK) и в целом усилению презентации опухолевых антигенов [82]. Отрицательный эффект оказывает активация T-хелперов по Th2-типу, поскольку Th2-цитокины (в частности, IL-4) способны как активировать миелоидные клетки, так и вызывать активацию макрофагов по альтернативному  типу, не  способствующему отторжению опухоли [24]. Описано прямое цитотоксическое влияние CD4+-Т-лимфоцитов на опухоль [86].

У работников ГХК [112] и Селлафилда [72] не выявлено различий в экспрессии CD4+ при сопоставлении с соответствующим показателем у лиц, не подвергавшихся воздействию ионизирующего излучения. У лиц, работающих на объектах по уничтожению ядерного оружия в течение четырёх лет, была отмечена тенденция к повышению уровня экспрессии CD4+ [25]. В группе работников ПО «Маяк», подвергшихся внешнему гамма- облучению, было понижено относительное содержание Т- хелперов по сравнению с контролем и группой лиц, подвергшихся сочетанному облучению [76, 77]. У рентгенологов, по одним данным, не обнаружено изменений в экспрессии CD4+ Т-лимфоцитами [36], по другим – экспрессия этого кластера дифференцировки была ниже по сравнению с соответствующим показателем лиц контрольной группы [25]. У населения, проживающего на загрязнённых после аварии на ЧАЭС территориях через 7 – 8 лет [117], и у жителей прибрежных сёл реки Теча, через 53 – 56 лет после начала облучения, отмечено снижение уровня экспрессии CD4+ Т-клетками после начала воздействия [102]. Судя по имеющимся данным, в некоторых группах лиц, подвергшихся хроническому облучению, противоопухолевые иммунная защита может страдать из-за сниженного количества CD4+ лимфоцитов.

1.2   NKT-клетки – необычная субпопуляция Т-клеток – имеет некоторые общие черты с NK-клетками, одной из которых является активация в отсутствии стимуляции Т-клеточного рецептора. Во время активации, NKT- клетки секретируют эффекторные цитокины, такие как IFN-γ, IL-4, и IL-17 [49]. В клетках рака молочной железы сниженная регуляция CD1d вела к снижению опосредованной NKT-клетками цитотоксичности и развитию метастазов [35].

Относительное содержание NKT-лимфоцитов при профессиональном хроническом облучении было повышено, оно увеличивалось с увеличением дозы внутреннего альфа-облучения на красный костный мозг от инкорпорированного плутония [76, 77].

1.3   B-клетки. Роль B-лимфоцитов в раковой прогрессии понятна меньше, чем Т-клеток. Накапливаются данные, указывающие, что B-лимфоциты способствуют опухолевому росту [16]. Были описаны различные механизмы для объяснения туморогенной роли B-лимфоцитов, от иммуносупрессии через секрецию IL-10 [78] и TGFβ [65] до прямой стимуляции пролиферации опухолевых клеток IL-35, продуцируемым B-клетками, при опухоли поджелудочной железы человека [69]. Также, посредством отложения иммуноглобулинов в опухоли, B- клетки стимулируют ангиогенез и хроническое воспаление [2].

Относительное и абсолютное содержание В-лимфоцитов не отличалось от контроля у лиц, подвергшихся профессиональному хроническому облучению [76, 77].

1.4    NK-клетки относятся к врожденному иммунитету и являются важнейшим компонентом  защиты организма от ЗНО [38]. NK-клетки экспрессируют на своей поверхности большой набор ингибирующих и стимулирующих рецепторов, используемых для иммунного надзора. Мишенью ингибирующих рецепторов являются раковые клетки, у которых отсутствует экспрессия антигенов гистосовместимости 1 класса [54]. Напротив, в здоровых клетках, связывание молекул главного комплекса гистосовметимости 1 класса с их рецепторами на NK-клетках оказывает выраженный подавляющий эффект на функцию NK-клеток [48]. При активации, NK- клетки убивают опухолевую клетку, в основном освобождая цитотоксический перфорин [94] и гранзим, элиминируя опухолевые клетки, а также запуская апоптотические процессы в опухолевых клетках посредством выделения TNFα или через прямой межклеточный контакт посредством активации TRAIL и FASL путей.NK-клетки привлекаются в большие солидные опухоли продуцируемым опухолью IL-15, где они успешно элиминируют опухоль [50]. Рецептор естественной цитотоксичности NKp46 и ингибирующий рецептор Ly49 на NK-клетках предотвращают рост метастазов в моделях меланомы, рака легкого, и фибросаркомы [3].

У работников плутониевого производства [106, 116] и у работников ПО «Маяк», подвергшихся профессиональному облучению [76, 77], обнаружено превышение относительного содержания NK (CD16+) по сравнению с контролем. У работников основного производства ГХК разного возраста и у сотрудников ГНЦ ФЭИ при сравнении с контрольной группой, не выявлено значимых различий в экспрессии кластеров дифференцировки CD3-CD16+CD56+ [116]. Снижение уровня экспрессии CD16 было выявлено у лиц, работавших на объектах по уничтожению ядерного оружия в течение четырёх лет [113]. Через 10 − 14 лет после прекращения радиационного воздействия, по данным одних авторов, наблюдалось значимое снижение экспрессии CD16 [45]; другие напротив, находили повышение CD3-CD16+CD56+ клеток [46] или установление показателей CD16+ на уровне одновозрастного контроля [111]. У лиц, проживавших в районе Three Mile Island (TMI), через 9 − 10 лет после аварии [58] и у населения Челябинской области, проживающего на территории, загрязнённой радионуклидами, через 50 лет от начала облучения [102] было зарегистрировано снижение экспрессии CD16 натуральными киллерными клетками.

1.5   Нейтрофилы также играют активную роль в элиминации злокачественных клеток, воздействуя на опухоль путем цитотоксического, цитостатического действия и фагоцитоза [105, 107]. Основными цитотоксическими факторами нейтрофилов являются активные формы кислорода и антимикробные пептиды и белки (α-дефензины, кателицидин). Однако при опухолевом росте возможна функциональная несостоятельность полиморфноядерных лейкоцитов [104]. Так, при опухолях головного мозга снижена фагоцитарная активность нейтрофилов [115].

У пациентов, больных раком, содержание ассоциированных с опухолью нейтрофилов (tumor- associatedneutrophils, TANs), а также высокие уровни нейтрофилии и /или высокое соотношение лимфоциты/нейтрофилы связаны с плохим прогнозом при различных опухолях [19]. Было сделано предположение, что нейтрофилы состоят из  двух различных  субпопуляций,  названных  “N1”  иand “N2,” для характеристики туморогенных и противоопухолевых популяций соответственно [22]. Эта парадигма остается предметом дебатов из-за отсутствия специфических маркеров для идентификации этих двух популяций. Однако ясно, что TANs обладают функциональной гетерогенностью. РекрутированиеTANs в микроокружение опухоли происходит в основном посредством CXCR2 лигандов, таких как CXCL1, CXCL2 и CXCL5 [40], секретируемых раковыми и стромальными клетками; TGF-β также ассоциируется с рерутированием и репрограммированием в туморогенныеTANs [22]. В моделях ксенотрансплантатов меланомы и рака легкого, TANs, экспрессирующие рецепторы к фактору роста гепатоцитов (c-MET), играют важную противоопухолевую и антиметастатическую роль. Примечательно, что экспрессия c-MET индуцируется фактором некроза опухолей α (TNFα) [21]; похоже, что NK и эффекторныеT-клетки являются источниками TNF-α в микроокружении опухоли. Также, при колоректальном раке человека, высокие уровни CD66b+ TANs ассоциировались с лучшим прогнозом, усиливая тумороцидную способность CD8+ T-клеток [27]. Напротив, TANs вносят вклад в развитие воспаления во время возникновения и прогресии опухоли и способствуют опухолевому росту [9]. Также эластаза нейтрофилов действует как мощный эластолитический фермент, который выделяясь в месте воспаления, способствует инвазии опухолевых клеток, ангиогенезу, и пролиферации опухолевых клеток [26]. Более того, TANs вносят вклад в опухолевый ангиогенез путем секреции матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9) и сосудистого фактора роста VEGF [83]. При раке желудка TANs индуцируют прямую иммуносупрессию Т-клеток путем экспрессии PD-L1, индуцированной образованном в опухоли фактором роста гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) [96]. Предполагается, что нейтрофилы являются первыми клетками в легочной преметастатической нише, поддерживая диссеминацию раковых клеток [98]. Более того, в ответ на секрецию IL-7 γδT-клетками, нейтрофилы привлекаются в легкие, где они поддерживают выживание и пролиферацию диссеминированных раковых клеток посредством подавления эффекторныхCD8+ T-клеток [12]. Эти результаты показывают, что туморогенные и противоопухолевые функции TANs сильно зависят от окружающих условий и, похоже, от взаимодействия с другими иммунными клетками. В последние годы, присутствие NETs (neutrophilextracellulartraps) в опухолевом микроокружении связывают с раковой прогрессией [91]. NETs – это внеклеточные образования, выделяемые нейтофилами, состоящие в основном из хроматина, протеаз (таких как эластазакатепсин G, и MMP-9) и внутриклеточных белков, которые иммобилизуют патогены для их  последующей элиминации [67].  Увеличение  образования  NETs коррелировало  с  развитием метастазов при раках толстой кишки после операции [91]. Вдобавок, NETs захватывают в ловушку циркулирующие раковые клетки, увеличивая адгезию синусов печени, что способствует колонизации ими печеночной паренхимы [14]. NETs играют туморогенную роль, напрямую активируя содержащиеся в NET протеаз, а также удерживая раковые клетки на месте, способствуя концентрации и локализации раковых эффекторов, что приводит к повышенной деградации внеклеточного матрикса, миграции и инвазии [13]. Растет понимание того, что нейтрофилы – это важные игроки на различных этапах раковой прогрессии; однако, необходимо охарактеризовать их фенотипическую гетерогенность, принимая во внимание тот факт, что они являются наиболее многочисленными имммунными клетками в кровотоке.

Относительное и абсолютное содержание нейтрофилов у лиц, подвергшихся хроническому внешнему облучению в суммарной дозе более 3 Гр, было повышено по сравнению с контролем. Учитывая неоднозначную роль нейтрофилов в канцерогенезе, для оценки иммуномодулирующей роли облучения в канцерогенезеу лиц, подвергшихся облучению, необходимы дальнейшие исследования [109].

1.6 Макрофаги. Активированные макрофаги могут проявлять провоспалительную активность (клетки М1- типа, в которые макрофаги дифференцируются под действием LPS и IFNγ) или противовоспалительную (тип М2, в ответ на IL-4 или IL-13) [53]. В ходе карциногенеза противоопухолевые макрофаги дифференцируются преимущественно в клетки типа М1, что позволяет им элиминировать иммуногенные клетки опухоли. С ростом опухоли, опухолевое микроокружение вызывает дифференцировку ассоциированных  с опухолью макрофагов (tumor-associatedmacrophages, TAMs) в клетки М2-типа с проонкогенной активностью [53]. TAMs способствуют прогрессии опухоли различными способами: например, они стимулируют ангиогенез или лимфангиогенез, пролиферацию клеток опухоли и эпителиально-мезенхимальный переход, способствуют трансформации экстрацелюллярного матрикса и метастазированию и вызывают иммуносупрессию противоопухолевых иммунных клеток [53].

В соответствующих условиях TAMs могут секретировать цитокины, напимерIL-10 [61] и TGF-β [57], которые вызывают иммуносупрессию, снижая активность эффекторных Т-клеток и ингибируя созревание дендритных клеток [75]. TAMs также могут напрямую стимулировать пролиферацию опухолевых клеток, секретируя эпидермальный фактор роста (EGF) [63], поддерживать опухолевый ангиогенез, вырабатывая VEGF [84], и трансформировать экстрацеллюлярный матрикс, секретируя металлопротеиназы (MMPs) [41]. Например, вырабатываемая макрофагами ММР-9 стимулирует онкогенез и ангиогенез [37]. Хотя TAMs играют преимущественно проонкогенную роль, в некоторых случаях они могут проявлять и противоопухолевую активность. Например,  так называемые NR4A1+  «патрулирующие» моноциты,  которые в обычных условиях локализованы в микроциркуляторном русле различных органов, могут подавлять метастазы в легких мышей линии MMTVPyMT, напрямую индуцируя проникновение NK-клеток в очаг метастаза [32]. Кроме того, TAMs опосредуют противоопухолевые и антиметастатические эффекты ингибитора гистоновой деацетилазыTMP195, под действием которойTAMs приобретают фенотип активно фагоцитирующих клеток [30].

Подобно другим ассоциированным с опухолью иммунным клеткам, TAMs обнаруживаются преимущественно в первичных опухолях. Тем не менее, все очевиднее становится как активирующая, так и тормозящая роль макрофагов в каскаде реакций, сопровождающих метастазирование. В экспериментальных моделях с ксенотрансплантатами рака молочной железы, TAMs регулируют инвазию стромы и интравазацию раковых клеток посредством межклеточных контактов [74].

Клетки опухоли и эндотелия секретируют CCR2, привлекая в очаги местастазирования циркулирующие CCR2+ моноциты, активируя метастатическое обсеменение [87]. У мышей линии MMTVPyMT ассоциированные с метастазированием макрофаги Tie2+ (metastasis-associatedmacrophages, MAMs) усиливают ангиогенез и раковую пролиферацию, в то время как подавление ангиогенеза посредством блокирования ангиопоэтина-2 уменьшает метататический груз и приводит к регрессии уже выявленных метастазов [56].

У мутантных по гену KRAS мышей, используемых в моделях рака поджелудочной железы, экзосомы, выделенные из опухолевых очагов, индуцируют активацию клеток Купфера (резидентных тканевых макрофагов), что формирует преметастатическое воспалительное микроокружение в печени. Затем в печени происходит арест клеточного цикла в макрофагах и нейтрофилах костномозгового происхождения, что приводит к прометастатическим эффектам, обратимым в случае разрушения (абляции) макрофагов [15].

TAMs внедряются в опухолевый очаг под действием целого ряда хемокинов, например, CCL2, VEGF, CCL5, и CSF1. Известно, что VEGF обладает проангиогенным и прораковым действием, например, разрушение VEGF в моноцитах уменьшает количество метастазов в экспериментальных моделях метастазов рака молочной железы [70]. Роль CCL2пока является предметом дискуссий, поскольку проведенные исследования продемонстрировали противоречивые результаты[5, 28, 51, 70, 89,]. Ингибирование CCL2 в ходе ксентрансплантации на сингенных моделях рака молочной железы приводит к росту метастазов и повышенной смертности [5], в то время как полученный из опухолевого очага CCL2 индуцирует антиметастатическую активность нейтрофилов у мышей линии MMTV-PyMT, что приводит к ингибированию метастатического обсеменения в преметастатических легких [28]. Более того, повышенное содержание CCL2 в 4T1 модели рака молочной железы тормозит распространение метастазов в костном мозге и легких [89].

В  экспериментах,  построенных  с  использованием  таких  моделей  как  MMTV-PyMT-мыши  или ксенотрансплантация рака молочной железы, высокая экспрессия CCL2 коррелирует с инфильтрацией CCL2- макрофагов в первичные опухоли и очаги метастазирования, включая легкие и кости, и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [51, 70]. Такие явные противоречия нельзя объяснить исключительно генентическими различиями между используемыми доклиническими моделями. Вероятно, они свидетельствуют о комплексной роли CCR2 в микроокружении опухоли и гетерогенности фенотипов CCR2+ TAMs/MAMs. Такая двойственность вынуждает тщательно проверять достоверность полученных результатов на более надежных моделях, которые больше подходят для описания человеческих опухолей, например, PDX-модели (пациентоподобные опухолевые модели, humanizedpatient-derivedxenograftmodels), чтобы на клеточном уровне выявить различия между TAMs/MAMs в опухолях человека. Подобным же образом, хотя представление о макрофагах M1-типа/M2-типа оказалось вполне применимым, результаты транскриптомного анализа показывают, что, вероятно, существует целый спектр дифференцированных TAMs/MAMs, и принятая в настоящее время модель слишком упрощена [101].

1.7 Дендритные клетки (ДК) – это специализированные антигенпрезентирующие клетки (АПК), которые осуществляют связь между врожденным и адаптивным иммунитетом. Они способны представлять эндогенные и экзогенные антигены Т-клеткам совместно с антигенами гистосовместимости. За исключением паренхимы мозга, ДК расположены во всех тканях тела [60]. Во время развития опухоли ДК примируют наивные Т-клетки и Т-клетки памяти и, в зависимости от воспалительного контекста и костимулирующих сигналов, презентация антигена может закончится антигенной толерантностью или примированием и запуком ответа эффекторных Т-лимфоцитов. Инфильтрирующие опухоль ДК были описаны при многих типах рака [92], и, хотя их активность необходима для осуществления функции T-клеток во время раковой прогрессии, роль ДК в раковой прогрессии остается недостаточно изученной. На модели мышей с отсутствием CD8a+ ДК показано нарушенное отторжение опухоли, опосредованное CD4+ и CD8+T-клетками [34]. Этот противоопухолевый эффект D8a+ ДК, примирующих эффекторные Т-клетки зависит от продукции интерферона 1 типа [17]. CD103+ ДК играют критическую роль в презентации опухолевых антигенов на трансгенных ксенотрансплационных мышиных моделях меланомы и рака молочных желез и шейки матки [73]. Во время противоопухолевого эффекта, индуцированного химиотерапией, повреждающие сигналы, высвобождающиеся некротическими клетками, индуцируют рекрутирование миелоидных клеток; за этим следует локальная дифференцировка ДК в CD11c+ CD11b+ Ly6Ch-клетки, которые эффективно поглощают опухолевые антигены insitu и примируют противоопухолевые Т-клетки [52]. Экспрессия формилпептидного рецептора-1 на ДК при колоректальном раке способствует распознаванию и устойчивому взаимодействию с умирающими раковыми клетками; далее следует созревание, поглощение и презентация антигена [93]. Прижизненный визуализационный анализ позволил установить, что легочные CD103+ ДК являются прямыми супрессорами метастатических клеток меланомы [33]. На мышиных моделях было показано, что при меланоме, раке молочной железы, толстого кишечника и прямой кишки опухолевые клетки снижают секрецию простагландина E2, который нарушает функцию ассоциированных с опухолью NK-клеток и в результате уменьшает зависимое от NK-клеток рекрутирование ДК в опухолевое микроокружение [6].

2. Клетки, подавляющие иммунный ответ против опухоли

Опухолевый процесс сопровождается экспансией и активацией популяций лейкоцитов, обладающих супрессорными свойствами и вызывающими вторичный иммунодефицит у больного с ЗНО. К таким популяциям относятся, в частности, Treg-клетки и миелоидные супрессорные клетки (МСК).

2.1   Treg-клетки. Поскольку иммунная система должна останавливать рост опухоли, раковые клетки и микроокружение опухоли одновременно противоопухолевую функцию посредством вовлечения иммунных чекпоинтов и рекрутирования регуляторных CD4+ T- клеток (Tregs). Tregs отвечают за подавление примирования, активации, и цитотоксичности других эффекторных иммунных клеток, таких как Th1 CD4 T-клетки cells, цитотоксические лимфоциты (CTLs), макрофаги, NK-клетки, и нейтрофилы [97]. Опосредованная Treg-клетками иммуносупрессия регулируется контактными механизмами такими как экспрессия ofPDL-1, LAG-3,  CD39/73, CTLA4, или PD1, последние два даже усиливают супрессорную активность [95], и посредством контактных механизмов, которые включают секвестрацию IL-2 и продукцию иммуносупрессивных молекул, таких как IL-10, TGF-β, простагландин E2, аденозин, и галектин-1 [7]. При плоскоклеточном раке, подавление киназы фокальной адгезии (FAK) – независимого от клеточного контакта механизма – заканчивается секрецией CCL5 раковыми клетками, которые индуцируют рекрутированиеTregs к месту опухоли, где они подавляют цитотоксическую противоопухолевую активность CD8+ T-клеток [81]. При аденокарциноме груди и легкого, Tregs подавляют активацию T-клеток и противоопохолевый иммунный ответ в ассоциированных с опухолью третичных структурах.

Примечательно, то, что специфическое снижение количества Treg сопровождается гибелью опухолевых клеток и увеличением продукции IFN-γ [39].

Инфильтрация Tregs в ткани рака молочной железы коррелировала с плохим прогнозом [1]. При метастазировании в кости цитотоксические Т-лимфоциты (CTLs) проявляют антиметастатический эффект [4], в то время как проспективный анализ пациентов с раком молочной железы и легкого установил противоположную корреляцию между уровнем циркулирующих раковых клеток и CTLs в периферической крови [59]. Данные позволяют предположить, что эффективность ингибициичекпоинтов при метастазах меланомы в мозг зависит от экстракраниальных заболеваний и периферической активации CD8+ T-клеток [88]. С другой стороны, высокий уровень циркулирующих Tregs связывают с повышенным риском метастазирования у пациентов мелкоклеточным раком легкого [20].

2.2   Комплемент. Исследования показали, что регуляция белков системы комплемента C7 and FH была повышена в клетках печени, находящихся в начальной фазе опухолевого роста, и эти белки контролировали «стволовость» раковых клеток печени [80]. Имеются свидетельства того, что активация комплемента в микроокружении опухоли усиливает пролиферацию опухолевых клеток [11]. Исследования на разных моделях канцерогенеза показали, что активация системы комплемента способствует развитию метастазов, усиливая подвижность раковых клеток, влияя на состояние микроокружения опухоли, разрушая внеклеточный матрикс и тканевые барьеры [8]. Роль системы комплемента в ангиогенезе противоречива. Имеются некоторые свидетельства проангиогенного эффекта компонентов комплемента [62]. Однако, другие данные, напротив, свидетельствуют о том, что C3a и C5a могут проявлять антиангиогенный эффект при патологической постнатальной неоваскуляризации сетчатки [47].

Сравнительное изучение компонентов системы комплемента у жителей, подвергшихся хроническому облучению, показало, что радиационный фон территории проживания оказывает выраженное изменение иммунного гомеостаза организма, характеризующегося снижением активности системы комплемента, обусловленным дефицитом компонентов системы комплемента С3 и С4 [108].

Заключение

Взаимоотношения между иммунной системой и злокачественной опухолью сложны и полностью не изучены. Иммунная система здорового человека обладает комплексом средств, потенциально способными уничтожить опухоль. Возможно, на ранних стадиях заболевания, когда размеры опухоли невелики, иммунная система способна эффективно бороться с опухолевыми клетками. Однако, по мере роста опухоль начинает выходить из-под иммунного надзора.

Ионизирующее излучение является одним из сильнейших мутагенов. Кроме этого ионизирующее излучение может вызывать эпигенетические изменения в клетках, что приводит к их раковой трансформации. Также ионизирующее излучение оказывает модулирующее влияние на иммунную систему. Несмотря на значительное количество работ, посвященных роли иммунной системы в развитии ЗНО и радиогенному канцерогенезу, состояние иммунной системы у лиц с ЗНО, ранее подвергшихся воздействию ионизирующего излучения, пока остается не достаточно изученным.

В одних  исследованиях предпринята  попытка оценить  состояние  иммунитета  у облученных лиц до развития ЗНО, в других – при наличии предраковых заболеваний. Так, в группе ликвидаторов, обследованных в доклиническом периоде ЗНО, по сравнению с группой ликвидаторов с отсутствием ЗНО и предопухолевых состояний, были выявлены изменения, которые можно разделить на три группы:

–         изменения субпопуляционного состава Т-клеток – снижение процентного содержания CD3+ и CD4+- Т-лимфоцитов; снижение индекса иммунорегуляции CD4+/CD8+; повышение относительного и абсолютного содержания цитотоксических CD8+-Т-лимфоцитов);

–         повышение относительного и абсолютного содержания NK-клеток (CD16+-лимфоцитов);

–         изменения гуморального иммунитета в виде повышения уровня общего IgE.

Особенности иммунитета у лиц с предраковыми заболеваниями, подвергшихся хроническому комбинированному внешнему γ- и внутреннему (в основном за счёт 90Sr) облучению, в основном касались Т-звена, естественной цитотоксичности и системы фагоцитоза. У лиц с предраковыми заболеваниями отмечалось повышение активности фагоцитоза моноцитов и нейтрофилов, лизосомальной активности моноцитов при сохранённой окислительно-восстановительной функции нейтрофилов и моноцитов, что свидетельствовало об активации поглотительной и лизосомальной функций фагоцитарного звена иммунитета. Со стороны клеточного иммунитета у людей с облигатными формами предрака органов дыхания и женской половой сферы выявлено умеренное снижение CD4+ (Т-хелперы), CD8+ (Т-киллеры, Т-супрессоры) и CD5+ лимфоцитов. Содержание естественных киллеров (CD16+ клеток), определяющих противоопухолевый иммунитет, не было существенно изменено у облучённых лиц с предраковыми заболеваниями. Однако, количество больших гранулярных лимфоцитов у лиц с предраковыми заболеваниями органов желудочно-кишечного тракта, по сравнению с адекватным по эффективной дозе облучения контролем, было умеренно снижено. Полученные данные, как и результаты аналогичных исследований у необлучённых индивидуумов с предраковыми заболеваниями [100], позволяют предположить, что наличие изменений иммунитета у этого контингента людей может быть одним из основных факторов повышенного риска ЗНО [103].

Анализ приведенных выше данных свидетельствует о недостаточной глубине изученности противоопухолевого иммунитета у лиц. подвергшихся хроническому облучению. Остается практически не изученным состояние нейтрофилов, а также клеток, подавляющих противоопухолевый иммунитет. Не ясна роль облучения в формировании функционального истощения Т-лимфоцитов. Пока не ясно, имеются ли отличия в состоянии иммунитета у облученных и не облученных лиц за несколько лет до установления диагноза ЗНО. Все вышеперечисленные вопросы требуют дальнейших исследований.

Список источников и литературы

1.         Allaoui R., Hagerling C., Desmond E., Warfvinge C.F., et al. Infiltration of γδ T cells, IL-17+ T cells and FoxP3+ T cells in human breast cancer // Cancer Biomark. – 2017. – No 20. – P. 395–409.

2.         Andreu P., Johansson M., Affara N.I., Pucci F., et al. FcRγ activation regulates inflammation-associated squamous carcinogenesis // Cancer Cell. – 2010. – No 17. – P. 121–134.

3.         Andrews D.M., Sullivan L.C., Baschuk N., Chan C.J., et al. Recognition of the nonclassical MHC class I molecule H2-M3 by the receptor Ly49A regulates the licensing and activation of NK cells // Nat. Immunol. – 2012. – No. 13. – P. 1171– 1177.

4.         Bidwell B.N., Slaney C.Y., Withana N.P., Forster S., et al. Silencing of Irf7 pathways in breast cancer cells promotes bone metastasis through immune escape // Nat. Med. – 2012. – No 18. – P. 1224–1231.

5.         Bonapace L., Coissieux M.M., Wyckoff J., Mertz K.D., et al. Cessation of CCL2 inhibition accelerates breast cancer metastasis by promoting angiogenesis // Nature. – 2014. – No 515. – P. 130–133.

6.         Bottcher J.P., Bonavita E., Chakravarty P., Blees H., et al. NK cells stimulate recruitment of cDC1 into the tumor microenvironment promoting cancer immune control // Cell. – 2018. – No 172. – P. 1022–1037.

7.         Campbell D.J. Control of regulatory T cell migration, function, and homeostasis // Eur. J. Immunol. – 2015. – No 195.– P. 2507–2513.

8.         Carmona-Fontaine C., Theveneau E., Tzekou A., et al. Complement fragment C3a controls mutual cell attraction during collective cell migration // Dev. Cell. – 2011. – No 21 (6). – P. 1026–37.

9.         Chang S.H., Mirabolfathinejad S.G., Katta H., Cumpian A.M., et al. T helper 17 cellsplay a critical pathogenic role in lung cancer // Proc. Natl. Acad. Sci. – 2014. – No 111. – P. 5664–5669.

10.      Chen D.S., Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle // Immunity. – 2013. – No 39. – P. 1–10.

11.      Cho M.S., Vasquez H.G., Rupaimoole R., et al. Autocrine effects of tumorderived complement // Cell Rep. – 2014. – No 6 (6). – P. 1085–95.

12.      Coffelt S.B., Kersten K., Doornebal C.W., Weiden J., et al. IL-17-producing γδ T cells and neutrophils conspire to promote breast cancer metastasis // Nature. – 2015. – No 522. – P. 345– 348.

13.      Cools-Lartigue J., Spicer J., McDonald B., Gowing S., et al. Neutrophil extracellular traps sequester circulating tumor cells and promote metastasis // J. Clin. Invest. – 2013. – No 123. – P. 3446– 3458.

14.      Cools-Lartigue J., Spicer J., Najmeh S., Ferri L. Neutrophil extracellular traps in cancer progression // Cell Mol. Life Sci. – 2014. – No 71. – P. 4179–4194.

15.      Costa-Silva B., Aiello N.M., Ocean A.J., Singh S., et al. Pancreatic cancer exosomes initiate pre-metastatic niche formation in the liver // Nat. Cell Biol. – 2015. – No 17. – P. 816–826.

16.      de Visser K.E., Korets L.V., Coussens L.M. De novo carcinogenesis promoted by chronic inflammation is B lymphocyte dependent // Cancer Cell. – 2005. – No 7. – P. 411– 423.

17.      Diamond M.S., Kinder M., Matsushita H., Mashayekhi M., et al. Type I interferon is selectively required by dendritic cells for immune rejection of tumors // J. Exp. Med. – 2011. – No 208. – P. 1989–2003.

18.      Donadon M., Hudspeth K., Cimino M., Di Tommaso L., et al. Increased infiltration of natural killer and T cells in colorectal liver metastases improves patient overall survival // J. Gastrointest. Surg. – 2017. – No 21. – P. 1226–1236.

19.      Donskov F. Immunomonitoring and prognostic relevance of neutrophils in clinical trials // Semin. Cancer Biol. – 2013. – No. 23. – P. 200–207.

20.      Erfani N., Mehrabadi S.M., Ghayumi M.A., Haghshenas M.R., et al. Increase of regulatory T cells in metastatic stage and CTLA-4 over expression in lymphocytes of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) // Lung Cancer. – 2012.– No 77. – P. 306–311.

21.      Finisguerra V., Di Conza G., Di Matteo M., Serneels J., et al. MET is required for the recruitment of antitumoural neutrophils // Nature. – 2015. – No 522. – P. 349–353.

22.      Fridlender Z.G., Sun J., Kim S., Kapoor V., et al. Polarization of tumor-associated neutrophil phenotype by TGF-β: ‘N1’ versus ‘N2’ TAN // Cancer Cell. – 2009. – No 16. – P. 183–194.

23.      Fridman W.H., Pages F., Sautes-Fridman C., Galon J. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome // Nat Rev Cancer. – 2012. – No 12. – P. 298– 306.

24.      Gabrilovich D.I., Nagaraj S. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system // Nat. Rev. Immunol. – 2009. – Vol. 9. – No 3. – P. 162–174.

25.      Godekmerdan A., Ozden M., Ayar A., Gursu M.F., et al. Diminished cellular and humoral immunity in workers occupationaly exposed to low levels of ionizing radiation // Arch. Med. Res. – 2004. – Vol. 35. – No 4. – P. 324–328.

26.      Gong L., Cumpian A.M., Caetano M.S., Ochoa C.E., et al. Promoting effect of neutrophils on lung tumorigenesis is mediated by CXCR2 and neutrophil elastase // Mol. Cancer. – 2013. – No. 12. – P. 154.

27.      Governa V., Trella E., Mele V., Tornillo L., et al. The interplay between neutrophils and CD8+ T cells improves survival in human colorectal cancer // Clin. Cancer Res. – 2017. – No 23. – P. 3847– 3858.

28.      Granot Z., Henke E., Comen E.A., King T.A., et al. Tumor entrained neutrophils inhibit seeding in the premetastatic lung // Cancer Cell. – 2011. – No 20. – P. 300–314.

29.      Grivennikov S.I., Greten F.R., Karin M. Immunity, inflammation, and cancer // Cell. – 2010. – No 140. – P. 883–899.

30.      Guerriero J.L., Sotayo A., Ponichtera H.E., Castrillon J.A., et al. Class IIa HDAC inhibition reduces breast tumours and metastases through anti-tumour macrophages // Nature. – 2017. – No 543. – P. 428–432.

31.      HanahanD.,Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. – 2011. – No 144. – P. 646–674.

32.      Hanna R.N., Cekic C., Sag D., Tacke R., et al. Patrolling monocytes control tumor metastasis to the lung // Science. – 2015. – No 350. – P. 985–990.

33.      Headley M.B., Bins A., Nip A., Roberts E.W., et al. Visualization of immediate immune responses to pioneer metastatic cells in the lung // Nature. – 2016. – No 531. – P. 513–517.

34.      Hildner K., Edelson B.T., Purtha W.E., Diamond M., et al. Batf3 deficiency reveals a critical role for CD8α+ dendritic cells in cytotoxic T cell immunity // Science. – 2008. – No 322. – P. 1097–1100.

35.      Hix L.M., Shi Y.H., Brutkiewicz R.R., Stein P.L., et al. CD1d-expressing breast cancer cells modulate NKT cell- mediated antitumor immunity in a murine model of breast cancer metastasis // PLoS One. – 2011. – No 6. – e20702.

36.      Hrycek A., Czernecka-Micinska A., Klucinski P., Badowski R. Peripheral blood lymphocytes and selected serum interleukins in workers operating X-ray equipment // Toxicol. Lett. – 2002. – Vol. 132. – No 2. – P. 101–107.

37.      Huang S., Van Arsdall M., Tedjarati S., McCarty M., et al. Contributions of stromal metalloproteinase-9 to angiogenesis and growth of human ovarian carcinoma in mice // J. Natl. Cancer Inst. – 2002. – No 94. – P. 1134–1142.

38.      Iannello A., Thompson T.W., Ardolino M., Marcus A., et al. Immunosurveillance and immunotherapy of tumors by innate immune cells // Curr. Opin.Immunol. – 2016. – No. 38. – P. 52–58.

39.      Joshi N.S., Akama-Garren E.H., Lu Y., Lee D.Y., et al. Regulatory T cells in tumor-associated tertiary lymphoid structures suppress anti-tumor T cell responses // Immunity. – 2015. – No 43. – P. 579– 590.

40.      Katoh H., Wang D., Daikoku T., Sun H., et al. CXCR2-expressing myeloid-derived suppressor cells are essential to promote colitis-associated tumorigenesis // Cancer Cell. – 2013. – No 24. – P. 631–644.

41.      Kessenbrock K., Plaks V., Werb Z. Matrix metalloproteinases: regulators of the tumor microenvironment // Cell. – 2010. – No 141. – P. 52–67.

42.      Kirilovsky A., Marliot F., El Sissy C., Haicheur N., et al. Rational bases for the use of the Immunoscore in routine clinical settings as a prognostic and predictive biomarker in cancer patients // Int. Immunol. – 2016. – No 28. – P. 373–382.

43.      Kitamura T., Qian B.Z., Pollard J.W. Immune cell promotion of metastasis // Nat. Rev. Immunol. – 2015. – No 15. – P. 73–86.

44.      Kurachi M. CD8+ T cell exhaustion // Seminars in Immunopathology. –https://doi.org/10.1007/s00281-019-00744-5

45.      Kurjane N., Bruvere R., Shitova O., Romanova T., et al. Analysis of the immune status in Latvian Chernobyl clean-up workers with nononcological thyroid diseases // Scand. J. Immunol. – 2001. – Vol. 54. – No 5. – P. 528–533.

46.      Kuzmenok O., Potapnev M., Potapova S., Smolnikova V., et al. Late effects of the Chernobyl radiation accident on T- cell-mediated immunity in cleanup workers // Radiat. Res. – 2003. – Vol. 159. – No 1. – P.109–116.

47.      Langer H.F., Chung K.J., Orlova V.V., et al. Complement-mediated inhibition of neovascularization reveals a point of convergence between innate immunity and angiogenesis. – Blood. – 2010. – No 116 (22). – P. 4395–403.

48.      Lanier L.L.. Missing self, NK cells, and The White Album // J. Immunol. – 2005. – No 174. – P. 6565.

49.      Lee Y.J.,Wang H., Starrett G.J., Phuong V., et al. Tissue-specific distribution of iNKT cells impacts their cytokine response // Immunity. – 2015. – No 43. – P. 566– 578.

50.      Liu R.B., Engels B., Arina A., Schreiber K., et al. Densely granulated murine NK cells eradicate large solid tumors // Cancer Res. – 2012a. – No. 72. – P. 1964–1974.

51.      Lu X., Kang Y. Chemokine (C-C motif) ligand 2 engages CCR2+ stromal cells of monocytic origin to promote breast cancer metastasis to lung and bone // J. Biol. Chem. – 2009. – No 284. – P. 29087–29096.

52.      Ma Y., Adjemian S., Mattarollo S.R., Yamazaki T., et al. Anticancer chemotherapy-induced intratumoral recruitment and differentiation of antigen-presenting cells // Immunity. – 2013. – No 38. – P. 729– 741.

53.      Mantovani A., Marchesi F., Malesci A., Laghi L., Allavena P. Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology // Nat. Rev. Clin. Oncol. – 2017. – No 14. – P. 399– 416.

54.      Marcus A., Gowen B.G., Thompson T.W., Iannello A., et al. Recognition of tumors by the innate immune system and natural killer cells // Adv. Immunol. – 2014. – No 122. – P. 91–128.

55.      Matsushita H., Vesely M.D., Koboldt D.C., Rickert C.G., et al. Cancer exome analysis reveals a T-cell-dependent mechanism of cancer immunoediting // Nature. – 2012. – No 482. – P. 400–404.

56.      Mazzieri R., Pucci F., Moi D., Zonari E., et al. Targeting the ANG2/TIE2 axis inhibits tumor growth and metastasis  by impairing angiogenesis and disabling rebounds of proangiogenic myeloid cells // Cancer Cell. – 2011. – No 19. – P. 512– 526.

57.      McIntire R.H., Morales P.J., Petroff M.G., Colonna M., Hunt J.S. Recombinant HLA-G5 and -G6 drive U937 myelomonocytic cell production of TGF-β1 // J. Leukoc. Biol. – 2004. – No 76. – P. 1220–1228.

58.      McKinnon W., Weisse C.S., Reynolds C.P., Bowles C.A., Baum A. Chronic stress, leukocyte subpopulations, and humoral response to latent viruses // Health Psychol. – 1989. – Vol. 8. – No 4. – P. 389–402.

59.      Mego M., Gao H., Cohen E.N., Anfossi S., et al. Circulating tumor cells (CTC) are associated with defects in adaptive immunity in patients with inflammatory breast cancer // J. Cancer. – 2016. – No 7. – P. 1095–1104.

60.      Mildner A., Jung S. Development and function of dendritic cell subsets // Immunity. – 2014. – No 40. – P. 642–656.

61.      Ng T.H., Britton G.J., Hill E.V., Verhagen J., et al. Regulation of adaptive immunity; the role of interleukin-10 // Front Immunol. – 2013. – No 4. – P. 129.

62.      Nunez-Cruz S., Gimotty P.A., Guerra M.W., et al. Genetic and pharmacologic inhibition of complement impairs endothelial cell function and ablates ovarian cancer neovascularization // Neoplasia. – 2012. – No 14 (11). – P. 994–1004.

63.      O’Sullivan C., Lewis C.E., Harris A.L., McGee J.O. Secretion of epidermal growth factor by macrophages associated with breast carcinoma // Lancet. – 1993. – No 342. – P. 148– 149.

64.      Ochsenbein A.F., Sierro S., Odermatt B., Pericin M., et al. Roles of tumour localization, second signals and cross priming in cytotoxic T-cell induction // Nature. – 2001. – Vol. 411. – No 6841. – P. 1058–1064.

65.      Olkhanud P.B., Damdinsuren B., Bodogai M., Gress R.E., et al. Tumor-evoked regulatory B cells promote breast cancer metastasis by converting resting CD4+ T cells to T-regulatory cells // Cancer Res. – 2011. – No 71. – P. 3505–3515.

66.      Palucka A.K., Coussens L.M. The basis of oncoimmunology // Cell. – 2016. – No 164. – P. 1233–1247.

67.      Papayannopoulos V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease // Nat. Rev. Immunol. – 2018. – No 18. – P. 134–147.

68.      Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy // Nat. Rev. Cancer. – 2012. – No 12. – P. 252–264.

69.      Pylayeva-Gupta Y., Das S., Handler J.S., Hajdu C.H., et al. IL35-producing B cells promote the development of pancreatic neoplasia // Cancer Discov. – 2016. – No 6. – P. 247–255.

70.      Qian B.Z., Li J., Zhang H., Kitamura T., et al. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis // Nature. – 2011. – No 475. – P. 222–225.

71.      Quezada S.A., Simpson T.R., Peggs K.S., Merghoub T., et al. Tumor-reactive CD4(+) T cells develop cytotoxic activity and eradicate large established melanoma after transfer into lymphopenic hosts // J. Exp. Med. – 2010. – Vol. 207.– No 3. – P. 637–650.

72.      Rees G.S., Daniel C.P., Morris S.D., Whitehouse C.A., et al. Ocupational exposure to ionizing radiation has no effect on T- and B-cell total counts or percentages of helper, cytotoxic and activated T-cell subsets in the peripheral circulation of male radiation workers // Int. Radiat. Biol. – 2004. – Vol. 80. – No 7. – Р.493–498.

73.      Roberts E.W., Broz M.L., Binnewies M., Headley M.B., et al. Critical role for CD103+/CD141+ dendritic cells bearing CCR7 for tumor antigen trafficking and priming of T cell immunity in melanoma // Cancer Cell. – 2016. – No 30. – P. 324– 336.

74.      Roh-Johnson M., Bravo-Cordero J.J., Patsialou A., Sharma V.P., et al. Macrophage contact induces RhoAGTPase signaling to trigger tumor cell intravasation // Oncogene. – 2014. – No 33. – P. 4203–4212.

75.      Rubtsov Y.P., Rasmussen J.P., Chi E.Y., Fontenot J., et al. Regulatory T cell-derived interleukin-10 limits inflammation at environmental interfaces // Immunity. – 2008. – No 28. – P. 546–558.

76.      Rybkina V.L., Azizova T.V., Adamova G.V., Teplyakova O.V., et al. Expression of blood serum proteins and lymphocyte differentiation clusters after chronic occupational exposure to ionizing radiation // Radiation and Environmental Biophysics. – 2014. – Vol. 53. – No 4. – P. 659–670.

77.      Rybkina V.L., Bannikova M.V., Adamova G.V., Azizova T.V., et al. Immunological markers of chronic occupational radiation exposure // Health Physics. – 2018. – Vol. 115. – No 1. – P. 108–113.

78.      Schioppa T., Moore R., Thompson R.G., Rosser E.C., et al. B regulatory cells and the tumor-promoting actions of TNF-α during squamous carcinogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. – 2011. – No 108. – P. 10662– 10667.

79.      Seder R.A., Ahmed R. Similarities and differences in CD4+ and CD8+ effector and memory T cell generation // Nat. Immunol. – 2003. – Vol. 4. − No 9. – P. 835– 842.

80.      Seol H.S, Lee S.E, Song J.S, et al. Complement proteins C7 and CFH control the stemness of liver cancer cells via LSF-1 // Cancer Lett. – 2016. – No 372 (1). – P. 24– 35.

81.      Serrels A., Lund T., Serrels B., Byron A., et al. Nuclear FAK controls chemokine transcription, Tregs, and evasion of anti-tumor immunity // Cell. – 2015. – No 163. – P. 160– 173.

82.      Shankaran V., Ikeda H., Bruce A.T., White J.M., et al. IFNγ and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity // Nature. – 2001. – No 410. – P. 1107–1111.

83.      Shojaei F., Wu X., Zhong C., Yu L., et al. Bv8 regulates myeloid-cell-dependent tumour angiogenesis // Nature. – 2007. – No 450. – P. 825–831.

84.      Shojaei F., Zhong C., Wu X., Yu L., Ferrara N. Role of myeloid cells in tumor angiogenesis and growth // Trends Cell Biol. – 2008. – No 18. – P. 372–378.

85.      Speiser D.E., Ho P.C., Verdeil G. Regulatory circuits of T cell function in cancer // Nat. Rev. Immunol. – 2016. – No 16. – P. 599–611.

86.      Spiotto M.T., Rowley D.A., Schreiber H. Bystander elimination of antigen loss variants in established tumors // Nat. Med. – 2004. – Vol. 10. – No 3. – P. 294–298.

87.      Srivastava K., Hu J., Korn C., Savant S., et al. Postsurgical adjuvant tumor therapy by combining antiangiopoietin-2 and metronomic chemotherapy limits metastatic growth // Cancer Cell. – 2014. – No 26. – P. 880–895.

88.      Taggart D., Andreou T., Scott K.J., Williams J., Rippaus N., Brownlie R.J., Ilett E.J., Salmond R.J., Melcher A., Lorger M. Anti-PD-1/anti-CTLA-4 efficacy in melanoma brain metastases depends on extracranial disease and augmentation of CD8+ T cell trafficking // Proc. Natl. Acad. Sci. – 2018. – No 115. – P. 1540–1549.

89.      Takahashi M., Miyazaki H., Furihata M., Sakai H., et al. Chemokine CCL2/MCP-1 negatively regulates metastasis in a highly bone marrow-metastatic mouse breast cancer model // Clin. Exp. Metastasis. – 2009. – No 26. – P. 817–828.

90.      Teng M.W., Galon J., Fridman W.H., Smyth M.J. From mice to humans: developments in cancer immunoediting // J. Clin. Invest. – 2015. – No 125. – P. 3338– 3346.

91.      Tohme S., Yazdani H.O., Al-Khafaji A.B., Chidi A.P., et al. Neutrophil extracellular traps promote the development and progression of liver metastases after surgical stress // Cancer. Res. – 2016. – No 76. – P. 1367–1380.

92.      Tran Janco J.M., Lamichhane P., Karyampudi L., Knutson K.L. Tumor-infiltrating dendritic cells in cancer pathogenesis // J. Immunol. – 2015. – No 194. – P. 2985–2991.

93.      Vacchelli E., Ma Y., Baracco E.E., Sistigu A., et al. Chemotherapy-induced antitumor immunity requires formyl peptide receptor 1 // Science. – 2015. – No 350. – P. 972– 978.

94.      Voskoboinik I., Smyth M.J., Trapani J.A. 2006. Perforin-mediated target-cell death and immune homeostasis // Nat. Rev. Immunol. – No. 6. – P. 940–952.

95.      Walker L.S., Sansom D.M. Confusing signals: recent progress in CTLA-4 biology // Trends. Immunol. – 2015. – No 36. – P. 63–70.

96.      Wang T.T., Zhao Y.L., Peng L.S., Chen N., et al. Tumour-activated neutrophils in gastric cancer foster immune suppression and disease progression through GM-CSF–PD-L1 pathway // Gut. – 2017. No 66. – P. 1900–1911.

97.      Ward-Hartstonge K.A., Kemp R.A. Regulatory T-cell heterogeneity and the cancer immune response // Clin. Transl. Immunology. – 2017. – No 6. – P. 154.

98.      Wculek S.K., Malanchi I. Neutrophils support lung colonization of metastasis-initiating breast cancer cells // Nature. – 2015. – No 528. – P. 413–417.

99.      Wherry E.J., Ha S.J., Kaech S.M., Haining W.N., et al. Molecular signature of CD8+ T cell exhaustion during chronic viral infection // Immunity. – 2007. – Vol. 27. – No 4. – P. 670–684.

100.   Wolint P., Betts M.R., Koup R.A., Oxenius A. Immediate cytotoxicity but not degranulation distinguishes effector and memory subsets of CD8+ T-cells // J. Exp. Med. – 2004. – Vol. 199. – No 7. – P. 925–936.

101.   Xue J., Schmidt S.V., Sander J., Draffehn A., et al. Transcriptome-based network analysis reveals a spectrum model of human macrophage activation // Immunity. – 2014. – No 40. – P. 274–288.

102.   Аклеев А.В., Овчарова Е.А. Иммунный статус людей, подвергшихся хроническому радиационному воздействию, в отдалённые сроки // Медицинская радиология и радиационная безопасность. – 2007. – Т. 52. – № 3. – С.5–9.

103.   Аклеев А.В., Силкина Л.А., Веремеева Г.А. Радиационно-индуцированные изменения иммунитета и их возможная роль в развитии отдаленных последствий облучения человека // Радиация и риск. – 1997. − Вып. 10. – С. 136–145.

104.   Алексеев Н.А. Клинические аспекты лейкопений, нейтропений и функциональных нарушений нейтрофилов. – СПб.: Фолиант, 2002. – 416 с.

105.   Блиндарь В.Н., Зубрихина В.Н. Современное представление о роли нейтрофилов в противоопухолевом иммунитете: обзор литературы // Клиническая лабораторная диагностика. – 2005. – № 8. – С.51–54.

106.   Воронова И.А., Шерстобоев Е.Ю., Тахауов Р.М., Карпов А.Б., и др. Некоторые особенности изменений иммунного статуса у работников радиационно-опасных производств, подвергавшихся воздействию «малых» доз ионизирующего облучения // «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (MEEIR-IV)»: Материалы IV международной научно-практической конференции, посвящённой 50-летию образования филиала №2 Государственного научного центра – институт биофизики. – Северск-Томск, 2007. – С.103–104.

107.   Долгушин И.И, Бухарин О.В. Нейтрофилы и гомеостаз. – Екатеринбург: Изд-во УрОРАН, 2001. – 284 с.

108.   Загуменнова О.Н., Малышева Е.В., Гулин А.В. Оценка системы неспецифической резистентности организма у жителей, подвергшихся хроническому облучению // Вестник ТГУ. – 2012. – т.17, вып.5. – C. 1456–1459.

109.   Кириллова Е.Н., Муксинова К.Н., Другова Е.Д., Рыбкина В.Л. и др. Иммунный статус у работников ПО «Маяк» и жителей г. Озерска // Вопросы радиационной безопасности. – 2006. – Вып. №2. – с. 12–23.

110.   Мельников В.Л., Митрофанова Н.Н., Мельников Л.В. Противоопухолевый иммунитет: учеб.пособие. – Пенза: Изд-во ПГУ, 2015. – 84 с.

111.   Орадовская И.В. Иммунный статус ликвидаторов аварии на ЧАЭС в отдалённом периоде. Иммунологическая характеристика пролиферативных заболеваний // «Хроническое радиационное воздействие: медико-биологические эффекты»: тез.докл. III межд. симпозиума. – Челябинск: «Челябинская государственная медицинская академия», 2005. – С.77–78.

112.   Орадовская И.В. Иммунологический мониторинг катастрофы в Чернобыле. Отдалённый период (2001–2006 гг.). Итоги многолетних наблюдений. – М.: ООО МИГ «Медицинская книга», 2007. – 608 с.

113.   Орадовская И.В., Оприщенко М.А., Лейко И.А., Иванов В.В., и др. Иммунный статус персонала объекта уничтожения ядерного оружия (УЯО). Итоги четырёхлетнего наблюдения // «Радиационные исследования (радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность)»: тез.докл. IV съезд.– Москва, 2001.– С. 163.

114.   Орадовская И.В., Радзивил Т.Т., Антипин В.Т., Левенко Ю.Н. Состояние иммунной реактивности лиц, профессионально контактирующих с 239Pu // Радиационная биология. Радиоэкология. – 1997. – Т. 37. – № 6. – С. 843–854.

115.   Селюкова М.В. Особенности иммунного статуса у больных с менингиомами и глиомами полушарий головного мозга: дисс. канд. мед.наук. – Пермь, 2004. – 173 с.

116.   Тахауов Р.М., Шерстобоев Е.Ю., Воронова И.А., Удут В.В., и др. Комплексная оценка нарушений неспецифической резистентности и антиоксидантной защиты и их коррекция у работников радиационно опасных производств // Сибирский медицинский журнал. – 2003. – Т. 18. – № 5. – С.64–71

117.   Цвелёв Ю.В., Кира Е.Ф., Беженарь В.Ф., Гребенюк А.Н. Характер изменений иммунитета у женщин- ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС и эвакуированных с радиоактивнозагрязнённой территории // Военно-Медицинский Журнал. – 1997. – Т. 318. – № 1. – С.38–42.

118.   Шойхет Я.Н. Иммунная система населения, облученного на следе ядерного взрыва. – Барнаул: Аз Бука, 2002. – 246 с.