ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ РОСТА НА ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА

Резюме
Важная роль в развитии воспалительных изменений при неспецифическом язвенном колите (НЯК) и болезни Крона (БК) отводится дисбалансу факторов роста, однако системное влияние васкулоэндотелиального (VEGF), эпидермального (EGF), основного фибробластного (FGF) и трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1) на течение НЯК и БК изучено недостаточно.
Материалы и методы
Обследовано 88 пациентов, из них 54 (61,4%) больных НЯК и 34 (38,6%) пациентов с БК. Всем пациентам выполнено определение EGF, FGF, VEGF, TGF-β1 в сыворотке крови методом ИФА.
Результаты
У больных НЯК отмечалось повышение уровня VEGF (93,4±7,6 пг/мл) в два раза по сравнению с пациентами, страдающими БК. В тоже время, у пациентов с БК уровни EGF и FGF достоверно превышали нормальные значения. Уровень TGF-β1 был снижен у пациентов обеих групп, в большей степени – у больных с БК (2189,0±34,4 пг/мл). Изменения уровня факторов роста коррелировали со степенью тяжести основного заболевания, наиболее выраженные нарушения омечались у больных НЯК и БК средней и тяжелой степени тяжести.
Выводы: дисбаланс факторов роста у больных НЯК и БК, коррелирует с выраженностью воспалительных изменений в толстом кишечнике, может оказывать не только местное, но и системное воздействие, являться одним из маркеров степени тяжести данных заболеванй.
Ключевые слова: неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, факторы роста. Актуальность
В последнее время во всем мире отмечается тенденция к росту заболеваемости неспецифическим язвенным колитом (НЯК) и болезнью Крона (БК) [3]. Характерно поражение лиц молодого, трудоспособного возраста. Увеличивается частота встречаемости распространенных форм, средней и тяжелой степени тяжести с наличием внекишечных проявлений, что отражает системный характер воспалительного процесса при данной патологии. Патогенез системных изменений основывается на дисбалансе клеточного и гуморального звеньев иммунитета, однако существенно отличается при НЯК и БК [4]. В тоже время, воспалительный процесс в толстом кишечнике сопровождается нарушением процессов пролиферации, дифференцировки и регенерации клеток кишечного эпителия, избыточным ангиогенезом, дисбалансом коагуляционного звена гемостаза [2, 5, 6]. При этом важная роль отводится дисбалансу факторов роста, индуцирующих ангиогенез, фибротические, пролиферативные процессы в слизистой оболочке толстого кишечника, однако их системное влияние на течение НЯК и БК недостаточно изучено [1, 3]. Интересным представляется изучение уровня факторов роста в сыворотке крови у больных НЯК и БК, их влияние на прогрессирование воспалительных изменений в слизистой оболочке кишечника.
Цель исследования
Оценка влияния факторов роста на течение НЯК и БК. Материалы и методы
Было обследовано 88 пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Среди обследованных было 54 (61,4%) больных НЯК и 34 (38,6%) пациентов с болезнью Крона. Диагноз НЯК и БК выставлялся согласно Монреальской классификации [4]. Помимо общеклинических методов обследования всем больным ВЗК было проведено эндоскопическое исследование слизистой оболочки толстой кишки с морфологическим подтверждением диагноза и степени активности заболевания. Всем пациентам выполнено определение уровня факторов роста: EGF, FGF, VEGF, TGF-β1 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа в центральной научно-исследовательской лаборатории ДонНМУ им. М. Горького.
Результаты и обсуждение
Клиническая картина у обследованных пациентов с НЯК была типичной и характеризовалась диареей до 10 раз в день с примесью крови и слизи, тенезмами, ночными дефекациями, вздутиями кишечника, болевым, астено-невротическим синдромами. Пациенты с БК страдали преимущественно от болей в животе, нарушения стула варировали от поносов до запоров в зависимости от клинического варианта. Среди обследованных больных НЯК превалировали пациенты со среднетяжелым течением - 29 (53,7%) пациентов, у 15 (27,8%) диагностировано легкое течение и у 10 (18,5%) пациентов — тяжелое течение НЯК. Среди пациентов с БК также преобладали больные со среднетяжелым течением - 21 (61,8%) пациентов, легкое и тяжелое течение заболевания отмечалось у равного количесва больных - 6 (17,6%) и 7 (20,6%) пациентов соответственно. Индекс клинической активности у обследованных больных НЯК (Mаyo) составил 6,8±1,7 баллов, а у пациентов с болезнью Крона – (CDAI) 285±27,4 балла. При эндоскопическом исследовании у всех больных НЯК выявляли гиперемию слизистой оболочки толстой кишки с изменением сосудистого рисунка, отечность слизистой оболочки толстого кишечника (СОТК) с грануляциями мембранной поверхности слизистой оболочки, рассеивающими отраженный свет. Эрозии или язвы, повышенная ранимость СОТК, примеси фибрина обнаружены у всех больных, степень выраженности этих изменений коррелировала со степенью тяжести НЯК. У обследованных пациентов с болезнью Крона при энодоскопическом исследовании определялось сегментарное, прерывистое поражение кишечной стенки, афтоидные язвы на фоне нормальной или воспаленной слизистой, зачастую гиперплазия слизистой оболочки наряду с щелевидными язвами, псевдополипами, создающими характерный рельеф «булыжной мостовой».
Иммуноферментный анализ сыворотки крови больных ВЗК выявил значительный дисбаланс факторов роста у обследованных пациентов. При этом, в целом по группе больных ВЗК наиболее выраженные изменения касались снижения уровня TGF-β1, обладающего провоспалител ьной активностью, что свидетельствует о неэффективности защитных факторов в патогенезе ВЗК. В тоже время уровень FGF незначительно превышал нормальные значения, что может отражать преобладание фибротических процессов, направленных на репарацию слизистой оболочки толстого кишечника, однако, в целом по группе уровень FGF был повышен недостоверно (р≥0,05). Уровни VEGF и EGF не отличались от нормы. При этом, различные изменения уровней факторов роста отмечались у больных в зависимости от типа ВЗК. Так, у больных НЯК отмечалось повышение уровня VEGF (93,4±7,6 пг/мл) в два раза по сравнению с пациентами, страдающими БК (48,6±6,3 пг/мл), что может отражать выраженность эрозивно-язвенного поражения СОТК, интенсивность процессов неоангиогенеза у больных НЯК. В тоже время, в отличие от больных НЯК у пациентов с БК отмечалось преобладание фиброзных и пролиферативных процессов в СОТК, так как уровни EGF (99,2±8,2 пг/мл) и FGF (21,1±5,7 пг/мл) достоверно превышали нормальные значения. Уровень TGF-β1 был снижен у пациент ов обеих групп, в большей степени – у больных с БК (2189,0±34,4 пг/мл), однако недостоверно по сравнению с нормальными значениями (Таб. 1).

Таб.1.Уровень факторов роста у больных НЯК и БК                                    Таблица 1.

* - р≤0,05 при сравнении с нормой;
** - р≤0,05 при сравнении между группами больных НЯК и БК.

Отмечалась зависимость изменений уровня факторов роста от степени тяжести основного заболевания. Так, у больных НЯК наблюдалось повышение уровня VEGF (Табл. 2), с максимумом у пациентов с тяжелой степенью (110,6±11,5 пг/мл), снижение EGF у пациентов с легкой степенью тяжести заболевания (1,8±6,7 пг/мл≤,0р,05). Уровень FGF имел тенденцию к снижению с увеличением степени тяжести НЯК, TGF-β1 также был наиболее низким у лиц с тяжелым течением.


Таб.2.Уровень факторов роста у больных с разной степенью тяжести НЯК   

* -р≤0,05 при сравнении с нормой.


VEGF, стимулирует ангиогенез, являясь провоспалительным цитокином, индуцирует активность макрофагов и эндотелия, влияет на развитие более выраженного воспаления при тяжелом течении НЯК. Неэффективность регенераторных процессов обусловлена недостаточным синтезом EGF и FGF. В тоже время у больных НЯК отмечается снижение TGF-β1, ингибирующего рост, дифференцировку епителия, оказывающего провоспалительное действие.
У пациентов с БК уровень факторов роста таже отличался в зависимости от степени тяжести заболевания (Табл. 3). VEGF был наиболее низким при III степени тяжести (37,1±6,5 пг/мл). Повышение EGF и FGF отмечалось с увеличением степени тяжести БК, с наибольшими значениями у пациентов с тяжелой БК — 102,2±9,1 пг/мл (р≤0,05) и 27,2±8,6 пг/м л (р≤0,05) соответственно. Уровень TGF-β1 был низким, наиболее низкие значения отмечались у лиц с тяжелым течением БК (2031,4±24,8 пг/мл, р≤0,05).
Таблица 3.

Таб.3.Уровень факторов роста у больных с разной степенью тяжести БК

* - р≤0,05 при сравнении с нормой.

Степень активности воспалительного процесса в кишечнике при БК коррелировала с изменениями уровня провоспалительных цитокинов EGF (r=0,207) и FGF (r=0,211), нарушающих сбалансированность пролиферации и дифференцировки эпителиалия, стимулирующих пролиферацию в очагах поражения, особенно при недостаточности провоспалительного TGF-β1.
Выявленные изменения синтеза факторов роста при НЯК и БК могут оказывать не только местное влияние на ремоделирование тканей, но и системное воздействие, стимулируя воспалительный ответ со стороны других органов и систем. Дисбаланс факторов роста может являться одним из механизмов, индуцирующих подобные изменения, влияющих на степень тяжести НЯК и БК.
Выводы
Дисбаланс факторов роста, обусловленный воспалительным процессом в толстом кишечнике у больных НЯК и БК, коррелирует с выраженностью воспалительных изменений в толстом кишечнике, может оказывать не только местное, но и системное воздействие, являться одним из маркеров степени тяжести данных заболеванй.

Список литературы

1. Ferrante M. et al. The role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in inflammatory bowel disease // IBD. – Vol.12, Issue 9, Sep 2006. - Р. 870-878.
2. Ierardi E. et al. Infliximab therapy downregulation of basic fibroblast growth factor/syndecan 1 link: a possible molecular pathway of mucosal healing in ulcerative colitis // J. Clin. Pathol. – 2011. - № 64(11). - Р. 968 – 972.
3. Molodecky N.A., Soon I.S., Rabi D.M., et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review // Gastroenterology. - 2012. № 142 (1). - Р. 46-54.
4. Satsangi J., Silverberg M.S., Vermeire S., et al. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications // Gut. - 2006. № 55. - Р. 749-753.
5. Stannard A.K. et al. Vascular endothelial growth factor synergistically enhances induction of E-selectin by TNF- // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2007. – Vol. 27. – P. 494-502.
6. Walshe T.E., Dole V.S., Maharaj A. et al. Inhibition of VEGF or TGF signaling activates endothelium and increases leucocyte rolling // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2009. – Vol. 29. – P. 1185-1192.

INFLUENCE OF GROW FACTORS ON THE COURSE OF ULCERATIVE COLITIS AND CROHN'S DISEASE

 Rassokhina 

О.A. Donetsk National Medical University named after M. Gorkiy 

 Imbalance of grow factors plays important role in ulcerative colitis and Crohn's disease, but the systemic influences of VEGF, EGF, FGF, TGF-β1 are not well known. 88 with IBD were investigated. EGF, FGF, VEGF, TGF-β1 were analyzed in serum by ELISA. Increased level of VEGF was found in patients with ulcerative colitis in comparison with Crohn’s disease. EGF and FGF were high in Crohn’s disease patients. Level of TGF-β1 was decreased in both groups. Changes of has correlated with severity of ulcerative colitis and Crohn's disease, the most profound changes were observed in moderate and severe stage of diseases. 

Keywords: ulcerative colitis, Crohn's disease, grow factors.