13 декабря 2015г.
Введение. Острый панкреатит является заболеванием с высоким уровнем летальности, особенно при возникновении синдрома системного воспалительного ответа и полиорганной дисфункции. Клиническое течение острого панкреатита может быть разнообразным - от легкого до тяжелого, угрожающего жизни. После инициации заболевания тяжесть патологического процесса обусловлена сложной цепью медиаторов воспаления, такими как цитокины, протеолитические ферменты, свободные радикалы кислорода, фрагменты комплемента, эйкозаноиды, которые способствуют переходу местного повреждения к системному процессу с возникновением полиорганной дисфункции, сепсиса.
Появление панкреатогенного асцита и парапанкреатические скоплений жидкости является характерным проявлением острого деструктивного панкреатита [6]. Экспериментальные исследования показывают, что панкреатогенный асцит способствует нарастанию тяжести полиорганной дисфункции [2]. Панкреатогенная жидкость (ПАЖ - панкреатит- ассоциированная жидкость) повышает сосудистую проницаемость в различных органах. Этот эффект частично осуществляется через экспрессию молекул адгезии, в частности, IСАМ-1. Было показано, что экспрессия молекул адгезии индуцируется in vitro в сосудистом эндотелии панкреатогенной жидкостью [4]. Satake K. с соавт. [5] показали, что интраперитонеальная инъекция ПАЖ приводит к гистологическим изменениям в легких и повышает летальность, а Denham W. с соавт. [1], что ее введение индуцирует острый респираторный дистресс-синдром вследствие активации фактора некроза опухолей (ФНО) и интерлейкина-1 (ИЛ-1). ПАЖ может также вызвать гепатоцеллюлярную дисфункцию [7].
Целью работы было определение влияния ПАЖ на органную дисфункции при остром панкреатите.
Материалы и методы. Работа основывается на проспективном обследовании 267 больных острым панкреатитом. Диагноз острого панкреатита (ОП) устанавливали на основании анамнеза, объективного обследования, результатов лабораторного, рентгенологического, ультрасонографического (УСГ) обследований, компьютерной томографии (КТ).
В формулировке диагноза использовали Международную классификацию острого панкреатита, принятую в Атланте (США) в 1992 г. Согласно Международной классификации легкое течение панкреатита верифицировано у 126 (47,2%) больных, тяжелое - у 141 (52,8%). Тяжелое течение устанавливали при органной дисфункции, после обнаружения при УСГ, КТ некротических изменений в поджелудочной железе, скоплений жидкости в парапанкреатических участках или в свободной брюшной полости, наличия парапанкреатического инфильтрата.
Мужчин было 188 (70,4%), женщин - 79 (29,6%). Возраст больных был в пределах от 17 до 87 лет и в среднем составил 43,3 ± 0,9 года. Основным этиологическим фактором заболевания был алкоголь у 178 (66,7%) больных, в частности, у 96 (68,1%) больных с тяжелым ОП и у 82 ( 65,1 %) - легким.
Острый билиарный панкреатит (ОБП) диагностирован у 65 (24,3%) пациентов, среди них - у 36 (55,4%) больных был отечный панкреатит и у 29 (44,6%) - некротический. У одного (0,4%) больного верифицирован острый посттравматический панкреатит, возникший в результате закрытой травмы живота, у 23 (8,6%) больных причину ОП установить не удалось.
С помощью соответствующих стандартных наборов фирмы Eagle Diagnostics (США ) на анализаторе Technicon RA- 1000 определяли активность в сыворотке крови лактатдегидрогеназы, АсАТ, АлАТ, -глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, амилазы.
При обследовании части больных ОП также определяли уровень цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18). Для исследования использовали стандартные коммерческие наборы фирм Boehringer Mannheim (ФРГ), R&D System GmbH (ФРГ), MBL (Япония), Diaclone (Франция) с определением на анализаторах COBAS EIA („Roche”, Франция) и Fascan Flow Cytometry („Becton Dickinson”, США).
Статистическую обработку показателей проводили с помощью стандартных компьютерных программ (Statistica Version 6, StatSoft, Inc.) с определением среднего арифметического (Х), ошибки среднего арифметического (m). Разницу между показателями вычисляли по Student, Mann-Whitney или критерию χ 2 Pearson и считали достоверной при р<0,05. При малых частотах для улучшения точности показателя χ2 использовали поправку Yates.
Результаты и обсуждение. У 57 (45,2%) больных острым интерстициальным панкреатитом при ультрасонографическом исследовании визуализировали наличие незначительного количества жидкости в парапанкреатических участках или свободной брюшной полости. Парапанкреатическая жидкость обнаружена у 56 (44,4%) пациентов, у четырех (3,2%) - в брюшной полости. Сочетанное расположение диагностировано у трех (2,4%) больных.
При тяжелом течении острого панкреатита парапанкреатическая, чаще всего в сальниковой сумке, жидкость диагностирована у 120 (85,1%) больных, в брюшной полости - у 83 (58,9%). Их сочетанная визуализация обнаружена у 74 (52,5%) больных. Таким образом, свободную жидкость при остром панкреатите обнаружено у 129 (91,5%) больных с некротической формой.
Следовательно, наличие свободной жидкости в парапанкреатических участках и свободной брюшной полости достаточно характерно для острого деструктивного панкреатиχта ( 2 = 48,97, p < 0,00χ1 и соответственно).
2 = 93,94, p < 0,001,
Мы отметили, что наличие жидкости в парапанкреатических зонах, сальниковой сумке и в свободной брюшной полости достоверно коррелирует с наличием системных осложнений, в частности легочных, у больных острым панкреатитом, что может свидетельствовать о роли панкреатического выпота в патогенезе органной дисфункции у этих пациентов.
Исследования, преимущественно экспериментальные, свидетельствуют, что панкреатогенный асцит и парапанкреатические скопление жидкости, в частности в сальниковой сумке, содержат многочисленные медиаторы, которые причастны к развитию повреждений в отдаленных органах и системах. Панкреатогенный асцит вызывает активирование NF-κB, который вовлечен в высвобождение многих цитокинов.
Было проведено определение различных цитокинов у больных с тяжелым течением острого панкреатита в жидкости, которую получали при пункции брюшной полости под контролем ультрасонографии. Отмечено, что в панкреатогенном асците содержится высокий уровень провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1β, ИЛ -6 и ИЛ-18. Одновременно концентрации интерлейкинов 1β и 18 существенно превышали их содержание в сыворотке крови (Таб.1).
Таблица 1
Таб.1.Уровни провоспалительных цитокинов в ПАЖ и сыворотке крови больных тяжелым острым панкреатитом (Х±m)
Итак, ПАЖ может способствовать поддержанию патологического процесса в поджелудочной железе, локальным и системным осложнениям. ПАЖ сама экспрессирует in vitro молекулы адгезии, такие как ICAM-1 и VCAM-1 [4], в сосудистом эндотелии, повышает экспрессию ИЛ-6 и ИЛ-8 в сосудистом эндотелии и мононуклеарных лейкоцитах [3] через активирование NF-κB. В эксперименте интраперитонеальная инъекция ПАЖ вызывает повреждение легких и снижает выживаемость [2]. ПАЖ активирует NF-κB и повышает экспрессию ФНО-α и ИЛ-1β в легких.
Поэтому в комплексное лечение больных некротическим панкреатитом мы считали целесообразным включение эвакуации ПАЖ. Удаление ПАЖ осуществляли с помощью пункций или катетеризации под контролем ультрасонографии, лапароскопического дренирования брюшной полости.
Небольшие скопления жидкости, особенно у больных отечным панкреатит, как правило, не требуют дополнительных вмешательств и исчезают после ликвидации воспалительного процесса в поджелудочной железе после проведенной адекватной терапии.
При легком течении острого панкреатита было выполнено только одно одномоментное пункционное удаление жидкости из сальниковой сумки в количестве 150,0 мл.
У больных деструктивным панкреатитом эвакуацию воспалительной панкреатогенной жидкости проводили 40 больным, из них тринадцати при лапароскопическом дренировании. За один раз удаляли от 100 мл жидкости до 4 л панкреатогенного асцита.
Контролированное исследование провели у 47 больных. Удаление ПАЖ было осуществлено у 31 больного острым деструктивным панкреатитом, контрольной группой служили 16 больных. В асцитической жидкости и сыворотке крови у больных определяли ИЛ-1β, ИЛ -6, ИЛ-8, ИЛ-18 во время лечения (Рис.1). В начале лечения концентрация многих интерлейкинов была выше в ПАЖ, чем в сыворотке крови.
Рис.1. Концентрации ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ИЛ-1β у больных острым некротическим панкреатитом.
Эвакуация экссудата улучшала общее состояние больного, уменьшала явления интоксикации (уменьшалась частота пульса, снижался лейкоцитоз и т.д.). У пациентов контрольной группы отмечено постепенное повышение уровней провоспалительных медиаторов в течение недели (рис.2), что коррелировало с появлением и прогрессированием органных осложнений, в частности, легочных, у 6 (37,5%) больных.
Рис.2. Динамика сывороточных концентраций ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ИЛ-1β у больных острым некротическим панкреатитом (контрольная группа).
У пациентов основной группы уровень циркулирующих медиаторов снижался уже на следующий день после удаления ПАЖ (рис.3), а появление и ухудшение полиорганной дисфункции констатировано только у 4 (12,9%) из них (χ2 = 3,81, р = 0,050).
Рис.3. Динамика сывороточных концентраций ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ИЛ-1β у больных острым некротическим панкреатитом после удаления ПАЖ.
Несмотря на одинаковую консервативную терапию, у 10 (62,5%) пациентов контрольной группы отмечено дальнейшее прогрессирование некротических изменений, что проявлялось при КТ: распространение зоны некроза, появление дополнительных парапанкреатических скоплений жидкости, что завершалось инфицированием панкреатических некрозов. В опытной группе инфицирование констатировано у 6 (19,4%) больных (χ2 = 8,75, р = 0,0031).
В общем проведено 40 эвакуаций парапанкреатической жидкости или панкреатогенного асцита у больных тяжелым острым панкреатитом. Надо отменить, что после этого только 6 (15%) больных нуждались в хирургическом вмешательстве по поводу инфицирования панкреатических некрозов или панкреатических и парапанкреатических абсцессов. У больных, у которых удаление панкреатогенной жидкости не проводили, открытые операционные вмешательства осуществлены у 41 из 89 (46,1%) пациентов. Таким образом, своевременная ликвидация панкреатогенных скоплений жидкости благотворно влияет на течение заболевания за счет своеобразной профилактики гнойных осложнений ОП (χ2 = 11,50, р = 0,0007).
Для изучения токсического воздействия панкреатит-ассоциированной жидкости была изучена эффективность удаления ПАЖ на функциональное состояние печени и почек. При этом определяли активность трансаминаз и концентрацию креатинина в сыворотке крови до и через 7-10 дней после эвакуации ПАЖ. Контрольные исследования проведены у больных, у которых эту процедуру не проводили. Отмечено, что после эвакуации ПАЖ значительно быстрее улучшалась функция печени и почек (Табл.2). Это свидетельствует о целесообразности данной манипуляции для улучшения течения заболевания у больных острым некротическим панкреатитом.
Таблица 2 Таб.2.Активность трансаминаз и концентрация креатинина в сыворотке крови больных острым панкреатитом при удалении
ПАЖ (Х±m)
Вывод
Эвакуация панкреатогенной жидкости у больных острым панкреатитом улучшает общее состояние пациентов, уменьшает явления интоксикации. При этом уже на следующий день после удаления ПАЖ снижается уровень циркулирующих провоспалительных медиаторов. Своевременная ликвидация панкреатогенных скоплений жидкости благоприятно влияет на течение заболевания за счет уменьшения местных и системных осложнений острого панкреатита, улучшения функционального состояния печени и почек.
Список литературы
1. Denham W., Yang J., Norman J. Evidence for an unknown component of pancreatic ascites that induces adult respiratory distress syndrome through an interleukin-1 and tumor necrosis factor-dependent mechanism // Surgery. – 1997. – Vol.122. – P.295-301.
2. Fujita M., Masamune A., Satoh A. et al. Ascites of rat experimental model of severe acute pancreatitis induces lung injury // Pancreas. – 2001. – Vol.22. – P.409–418.
3. Masamune A., Shimosegawa T., Fujita M. et al. Ascites of severe acute pancreatitis in rats transcriptionally up-regulates expression of interleukin-6 and -8 in vascular endothelium and mononuclear leukocytes // Dig. Dis. Sci. – 2000. – Vol.45. – P.429-437.
4. Masamune A., Shimosegawa T., Kimura K. et al. Specific induction of adhesion molecules in human vascular endothelial cells by rat experimental pancreatitis-associated ascitic fluids // Pancreas. – 1999. – Vol.18. – P.141-150
5. Satake K., Koh I., Nishiwaki H. et al. Toxic products in hemorrhagic ascitic fluid generated during experimental acute hemorrhagic pancreatitis in dogs and a treatment which reduces their effect // Digestion. – 1985. – Vol.32. – P.99-105.
6. Tsiotos G.G., Sarr M.G. Management of fluid collections and necrosis in acute pancreatitis // Curr. Gastroenterol. Rep. – 1999. – Vol.1. – P.139-144.
7. Ueda T., Ho H.S., Anderson S.E. et al. Pancreatitis-induced ascitic fluid and hepatocellular dysfunction in severe acute pancreatitis // J. Surg. Res. – 1999. – Vol.82. – P.305-311.
