12 декабря 2015г.
Введение
С позиций современных механизмов канцерогенеза злокачественные новообразования делят на наследственные и ненаследственные, т.е. спорадические. Спорадический (ненаследуемый) рак молочной железы (РМЖ), характеризующийся отсутствием злокачественных новообразований в семье, выявляют в большинстве случаев (70-80%). В 15-20% наблюдений встречается т.н. семейный рак, не связанный с нарушениями в геноме, но характеризующийся накоплением случаев рака молочной железы в семье [1]. Наследственный, или генетически детерминированный РМЖ, встречается в 5-10% случаев, четко ассоциирован с наличием поломки генного аппарата, в частности – наследуемой мутации в генах BRCA 1 или BRCA 2. В современном аспекте проблемы наследственного РМЖ наиболее значимыми и перспективными считаются идентификация и изучение молекулярно-генетических маркеров наследственной предрасположенности, в частности мутации и однонуклеотидные полиморфные варианты (SNP) в генах BRCA 1 и BRCA 2, а также CHEK2 и TP53 [6].
В Кыргызстане в 2009 г. показатель распространенности РМЖ составил 59,9 на 100 000 населения (удельный вес в структуре первичной заболеваемости вырос с 16,9 % в 1999 г. до 20,6 % в 2009 г.), 41,3 % заболевших имели III–IV стадию заболевания. Первичная заболеваемость РМЖ оказалась ниже среднероссийской более чем в 2 раза (19,5 и 44,2 на 100 000 населения соответственно). Показатель одногодичной летальности составил 21,5 %. В общей структуре онкологической смертности на РМЖ пришлось 6,8 % [5].
Для сравнения - среди регионов России Ярославская область по уровню заболеваемости РМЖ находится на 6-м ранговом месте (после Москвы, Калужской области, Санкт-Петербурга, Ивановской и Самарской областей). В 2010 г. впервые взято на учет 580 больных с данной патологией. В структуре заболеваемости и смертности женщин РМЖ находится на первом месте (18,7 и 13,7 % соответственно). «Грубый» показатель заболеваемости за 2000–2010 гг. вырос с 68,6 до 85,2 на 100 000 женского населения (прирост за 10-летний период составил 24,2 %). За 10 лет показатель одногодичной летальности снизился на 75,2 % (с 22,6 до 5,6 %), удельный вес больных с III–IV стадией опухолевого процесса – на 9,2 % (с 30,4 до 27,3 %) [4].
Ежегодно в Кыргызстане выявляется около 600 новых случаев рака молочной железы, умирает около 250 пациенток, состоящих на учете, в целом рак молочной железы занимает первое место среди опухолей репродуктивной системы женщины. В Кыргызской Республике показатели общей заболеваемости РМЖ в 2012 году составили 9,7 на 100 тыс. населения, показатели смертности - 3,7 на 100 тыс. населения.
Для постановки диагноза наследственного РМЖ используют следующие критерии: ранний возраст возникновения заболевания; наличие двух и более родственников, страдающих РМЖ и/или РЯ; двустороннее поражение; специфические опухолевые ассоциации – генетические детерминированные формы, сочетающие рак молочной железы со злокачественными новообразованиями других органов; рак молочной железы у мужчин; первично-множественные новообразования у пациента и/или его родственников [2].
Риск развития РМЖ в течение всей жизни у женщин с мутациями в генах BRCA 1 и BRCA 2 высок и составляет 67- 87% - в 33-50% случаев в возрасте до 50 лет и в 56-87% случаев в возрасте до 70 лет [7]. Возрастные пики выявления РМЖ у носителей мутаций BRCA1 – 35-39 лет, в группе носителей мутаций гена BRCA2 – 43 и 54 года [3]. Кроме того, носители BRCA-мутаций имеют повышенный риск прогрессирования в виде развития вторых первичных ипси- (39%) и контрлатеральных (64%) опухолей молочной железы [8].
Выявлено, что распространенность мутаций генов BRCA1 или BRCA2 значительно различается у этнических групп в географических регионах. Специфические мутации и рецидивы мутаций в зависимости от популяции были описаны в Исландии, Нидерландах, Швеции, Норвегии, Германии, Франции, Испании, Канаде, странах Центральной и Восточной Европы и среди потомков евреев, выходцев из Германии.
Цель исследования
Продолжение изучения полиморфизма в генах BRCA1, BRCА2 и CHEK2 при РМЖ и раке яичников (РЯ) у женщин кыргызской популяции.
Материал и методы
Материалом для нашего исследования послужили образцы ДНК 100 больных РМЖ и 15 больных РЯ, находившихся на стационарном лечении в Национальном Центре Онкологии Министерства Здравоохранения КР за период 2012-2013гг.в возрасте 23-66 лет. Из них у 50 гистологически верифицирован инфильтративно-протоковый тип РМЖ ( %), у 35 инфильтративно-дольковый (%), у 11 рак с лечебным патоморфозом (после химио- и лучевой терапии), у 1 слизистый рак, у 1 внутрипротоковый неинфильтративный, у 1 цистаденокарцинома. У всех пациенток с диагнозом РЯ гистологическая картина представлена цистаденокарциномой. Данные о каждой пациентке, собранные из всех возможных источников, заносились в специально разработанную нами формализованную карту (ФК), на основании которой создана компьютерная база данных. ФК заполнялась индивидуально на каждого пациента для последующего занесения в единый генетический регистр. Диагноз был морфологически верифицирован согласно гистологической классификации Международного противоракового союза (МКБ-О). Все пациентки, вошедшие в исследуемую группу, соответствовали вышеуказанным критериям отбора. ДНК выделяли из периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции. Анализ мутаций в генах BRCA1, BRCА2 и CHEK2 осуществляли методом гибридизации на биологических микрочипах.
Результаты исследования и обсуждение
Нами были исследованы образцы ДНК 100 больных раком молочной железы и 15 больных раком яичников. В результате нашего исследования установлено, что в данной экспериментальной группе больных носительниц мутаций генов BRCA1, BRCА2 и CHEK2 нет. В процессе исследования были найдены мутации вышеуказанных генов. Генетические исследования проводились на базе НИИ молекулярной биологии и медицины при Национальном центре кардиологии и терапии МЗ КР. Результаты данных исследований, как и другие образцы, были проанализированы и пересмотрены Институтом молекулярной биологии и медицины им. Энгельгардта г. Москва. В итоге подробного анализа данные о наличии мутаций генов BRCA1, BRCА2 и CHEK2 у данной группы больных не подтвердились. Это положительный результат, который говорит о том, что у женщин кыргызской популяции мутаций генов BRCA1, BRCА2 и CHEK2 нет. По всемирным литературным источникам как было отмечено выше наследственная форма рака молочной железы и рака яичников составляет 5-10% всех случаев этих заболеваний. Поэтому в дальнейшем необходимо продолжить набор больных. В случае обнаружения мутации генов необходимо проводить ДНК-диагностику и медико-генетическое консультирование как в группах повышенного риска (семейные случаи заболевания), так и у женщин, не отмечающих случаев заболевания у родственников, с целью повышения эффективности ранней диагностики, индивидуализации специфического лечения и, возможно, повышения уровня выживаемости больных.
Список литературы
1. Гарин А.М., Базин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей: монография. - 2-е изд. - М.: МАКСПресс, 2010. - 380с.
2. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Любченко Л.Н. Наследственный рак: идентификация, генетическая гетерогенность, медико-генетическое консультирование. //Вестник РАМН. – 2001. - № 9. – С.27-32.
3. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Наследственный рак и современные возможности лекарственной коррекции генетических дефектов. – Москва, 2011. – 16 с.
4. Сенин А.Н., Ахапкин Н.В., Камкина Г.В. Показатели онкологической помощи больным со злокачественными новообразованиями молочной железы в Ярославской области в 2000–2010 гг. (по данным территориального популяционного канцер-регистра). М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России, 2011. С. 172– 4.
5. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 году. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. Вестн РОНЦ 2011;22(3 Прил 1):3–170.
6. Сытенкова К.В., Гузиева Ж.М., Казаков М.П., Любченко Л.Н., Поддубная И.В. Аллельные варианты в генах BRCA 1, BRCA 2, TP53, ассоциированные с развитием рака молочной железы.//Клиническая онкология. – 2011. – Т.13. - №3.– С. 22-26.
7. Fackental J.D, Olopade O.I. Breast cancer risk associated with BRCA1 and BRCA2 in diverse populations // Nat. Rev. Cancer. – 2007. – Vol.7. – P.937–948.
8. Pierce L.J, Levin A.M, Rebbeck T.R et al. Ten-year multi-institutional results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2-associated stage I/II breast cancer //Journal Clin. Oncol. – 2006. – Vol.24. – P.2437–2443.
