Новости
09.05.2023
с Днём Победы!
07.03.2023
Поздравляем с Международным женским днем!
23.02.2023
Поздравляем с Днем защитника Отечества!
Оплата онлайн
При оплате онлайн будет
удержана комиссия 3,5-5,5%








Способ оплаты:

С банковской карты (3,5%)
Сбербанк онлайн (3,5%)
Со счета в Яндекс.Деньгах (5,5%)
Наличными через терминал (3,5%)

АНЕМИЯ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И ОПУХОЛЯХ: ПАТОГЕНЕЗ И НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ

Авторы:
Город:
Санкт-Петербург
ВУЗ:
Дата:
17 апреля 2016г.

Анемия осложняет многие инфекционные, онкологические, аутоиммунные и другие заболевания человека с частотой, достигающей 70 – 95 % [36]. От железодефицитной анемии (ЖДА) ее отличают менее значительная распространенность и тяжесть течения: концентрация гемоглобина, сывороточного железа, степень насыщения трансферрина железом, гематокрит и время жизни эритроцитов, как правило, не выходят за рамки нижних границ нормы или немного снижены. Однако, концентрация ферритина сыворотки, сниженная при ЖДА (менее 50 мкг/л), у больных повышена (100 – 200 мкг/л и выше) за счет усиления синтеза клетками СФМ, а при болезнях печени – цитолиза [2, 17].

Патогенез анемии при разных заболеваниях активно изучается. Одними из первых сформировались представления об анемии при инфекционных заболеваниях, согласно которым в ее основе лежит перераспределение железа из лабильной части запасного фонда в стабильную с задержкой его высвобождения [14]. В результате уменьшения доставки микроэлемента в костный мозг развивается относительное железодефицитное состояние при нормальных или несколько повышенных запасах железа в организме. Биологический смысл процесса состоит в ограничении доступности железа, необходимого для роста микроорганизмов и репликации вирусов [5].

Углублению представлений о патогенезе анемии, осложняющей инфекционные заболевания, способствовали достижения молекулярной биологии и медицины, а также прорыв в изучении железо- регуляторных генов на рубеже ХХ – ХХI веков. Во-первых, было установлено, что анемию инициируют провоспалительные цитокины [20]. Поэтому сдвиги в метаболизме железа развиваются не только при инфекционных, но и любых заболеваниях воспалительной природы. Например, при ревматоидном артрите повышение уровней TNF-α, IL-6 и IL-1 коррелирует не только с тяжестью суставных поражений [15], но и с анемией, развивающейся более чем у 40 % больных [29, 35]. На этом основании анемию при инфекционных и иммунных болезнях предложено обозначать термином «anemia of inflammation – анемия воспаления» (АВ) [20].

Выяснилось, во-вторых, что ключевым медиатором данного состояния является полипептидный гормон печени гепцидин (hepcidin) [19]. Установлено, что экспрессию mRNA гепцидина в гепатоцитах подобно белкам острой фазы воспаления индуцируют цитокины (IL-6, IL-1, TNF-α и другие) макрофагов и звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, экспонированных липополисахаридами бактерий [27]. Таким же эффектом обладает и γ-интерферон активированных Т-лимфоцитов (CD3+), действие которого опосредуется IL-15 [26].

При воспалительных заболеваниях основной путь регуляции экспрессии mRNA гепцидина связан с образованием комплекса BMP/SMAD [11]. BMP (Bone Morphogenetic Protein) – это группа из 20 и более цитокинов семейства TGF-β. Все они образуют комплексы с клеточными рецепторами I или II типа, являющимися серин-треонинкиназой, которая путем фосфорилирования активирует внутриклеточные медиаторы –   белки SMAD 1, 2, 3 и 5 типов [25]. После активации разные SMAD образуют комплексы с одной медиаторной молекулой SMAD-4, обозначаемой также как Со-SMAD. Комплексы транслоцируются в ядро клетки, в котором активируют или подавляют экспрессию определенных генов. В экспериментах на мышах установлено, что инъекции BMP сопровождаются повышением экспрессии гепцидина и снижением концентрации плазменного железа [11]. В основе второго пути регуляции лежит активация STAT-3 (Signal Transducer and Activator of Transcription), который связывается с регуляторным элементом промотора гена гепцидина [39].

Показано также, что корецептором ВМР является гемоювелин, который экспрессируется на поверхности клеток печени и скелетных мышц [10]. Белок относится к семейству молекул RGM (Repulsive Guidance Molecule) и имеет второе обозначение как RGMс. Это семейство включает также RGMа и RGMb (DRAGON). Гемоювелин, как и другие молекулы семейства, прямо связывается с BMP-2 и BMP-4, усиливая клеточный ответ на лиганды BMP. Поэтому гемоювелин рассматривается как специфический модулятор экспрессии гепцидина, индуцированной BMP.

Гепцидин сам по себе обладает прямым бактерицидным действием, но его главная биологическая роль – контроль экспорта железа из энтероцитов, макрофагов, гепатоцитов и плацентарных клеток в плазму крови в качестве ключевого железо-регуляторного гормона [19]. При этом гепцидин связывается с ферропортином, являющимся рецептором гормона и одновременно переносчиком железа из перечисленных клеток в плазму крови [28]. Ферропортин экспрессируется на поверхности клеток, но под действием гепцидина подвергается интернализации и деградации. Подавление переноса железа в плазму крови сопровождается снижением степени насыщения трансферрина (основного плазменного транспортера микроэлемента к клеткам) и недостаточным поступлением железа в гемоглобин созревающих эритробластов. Наоборот, угнетение секреции гепцидина приводит к реэкспрессии ферропортина на клеточной мембране, увеличению экспорта и повышению концентрации железа в плазме, нормализации эритропоэза.

Изучение патогенеза АВ позволило расшифровать ряд механизмов обеспечения перераспределения железа. Так, провоспалительные цитокины наряду с гепцидином индуцируют экспрессию импортера железа в клетки – DMT-1 (Divalent Metal Transporter 1) [23] и ферритина [34], основного цитоплазматического белка хранения металла в макрофагах, гепатоцитах и энтероцитах, а также подавляют синтез ферропортина (экспортера железа из клеток) [23]. В результате избыток железа при АВ накапливается именно в макрофагах и гепатоцитах, так как железо, депонированное в энтероцитах, теряется при их слущивании. Перенасыщение ферритина железом приводит к деградации его белковой оболочки, полимеризации и образованию пигмента гемосидерина. Нарушение условий хранения и снижение защитных свойств белковой оболочки ферритина сопровождается реализацией способности железа инициировать образование активных радикалов. С высокой реактогенностью металла и связаны его токсические свойства, обусловленные перекисным окислением липидов, белков и нуклеиновых кислот [13]. Собственно гемосидерин и окрашивается в гистологических срезах в реакции Перльса в отличие от ферритина, гемоглобина и других железосодержащих белков. Накопление гранул пигмента в гепатоцитах и звездчатых ретикулоэндотелиоцитах обозначается как смешанный гемосидероз печени [3]. Процесс образования гемосидерина позволяет считать гемосидероз свидетельством избыточного накопления железа в клетках. Поэтому смешанный гемосидероз печени является морфологическим маркером перегрузки печени микроэлементом при АВ [7].

Рассматривая патогенез АВ необходимо также учитывать нарушения эритропоэза, напрямую индуцированные TNF-α, γ-интерфероном и IL-1α. Эти цитокины ингибируют секрецию эритропоэтина почками, угнетают дифференцировку и пролиферацию созревающих элементов эритроидного ростка, а также инициируют апоптоз гемопоэтических клеток-предшественников [4].

В патогенезе анемии при воспалительных заболеваниях разных органов могут участвовать и другие факторы. Так, анемия отмечается примерно у 40 % больных хроническими воспалительными заболеваниями толстой кишки (болезнью Крона, язвенным колитом) и ассоциируется с повышением уровней С-реактивного белка (СРБ), TNF-α, IL-6 в крови и гепцидина в моче [12]. Но анемия при этих заболеваниях может иметь сложный патогенез, благодаря сочетанию АВ и ЖДА, обусловленной повторными кровотечениями [37].

У больных хроническими вирусными гепатитами В и С частота анемии составляет 21 – 45 % [4, 9]. Цитокиновый профиль сыворотки крови больных с анемий характеризовался повышением концентрации TNF-α, IL-6 и растворимых рецепторов TNF-α. Кроме того, у этих больных по данным гистологического исследования биоптатов печени уменьшение функционального фонда железа сочеталось с гемосидерозом печени [6]. Так, при осложнении гепатита анемией частота этого маркера перегрузки ткани печени микроэлементом достигала 91,7 ± 5,6%, а при нормальной концентрации гемоглобина – 58,0 ± 6,1% (р < 0,001).

Анемия – типичное осложнение онкологических заболеваний. Так называемая опухоль-ассоциированная анемия (ОАА) снижает качество жизни больных и является неблагоприятным прогностическим признаком заболевания [31]. Исследования последних лет позволили существенно дополнить и уточнить представления о патогенезе ОАА у нелеченных больных. Так, по данным A. Maccio и соавторов [24] ОАА выявлена у 63,4 % из 888 обследованных ими до начала лечения больных солидными новообразованиями яичников, молочных желез, легких, предстательной железы, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, головы и шеи. Частота и тяжесть анемии нарастали по мере прогрессирования заболевания: при I стадии частота ОАА составила 13,3 %, а средняя концентрация гемоглобина – 130 ± 0,9 г/л, при II стадии – 19,3 % и 125 ± 0,6 г/л, при III стадии – 33 % и 121 ± 0,3 г/л, при IV стадии – 79,2 % и 115 ± 0,1 г/л, соответственно. Чрезвычайно важно, что при этом установлена обратная пропорциональная зависимость между уровнем гемоглобина и маркерами воспаления (концентрация СРБ, IL-6, IL-1β, TNF-α, гепцидина, ферритина сыворотки крови), а также между уровнем гемоглобина и концентрацией эритропоэтина и активных радикалов кислорода. Эти результаты прямо подтверждают важную роль провоспалительных цитокинов и гепцидина в патогенезе ОАА. Кроме того, имеются сведения о наличии в составе промотора гена  гепцидина элемента, чувствительного к белку р53 [38]. По- видимому, в качестве супрессора  опухолевого  роста ген р53  регулирует не  только  репарацию ДНК, пролиферацию и гибель клеток, но и экспрессию гепцидина, обеспечивающего перестройку обмена железа, направленную на уменьшение его доступности для метаболизма и пролиферации трансформированных клеток. Отмечено также, что у больных опухолями желудочно-кишечного тракта анемия подчас имела вполне типичный железодефицитный характер в связи с частыми повторными кровотечениями, свойственными данным новообразованиям [24].

Таким образом, не вызывает сомнений то обстоятельство, что, ведущим звеном патогенеза анемии при различных воспалительных заболеваниях и опухолях является участие провоспалительных цитокинов. Цитокины оказывают многогранное негативное влияние на эритропоэз, включающее: секрецию гепатоцитами гепцидина, ограничивающего всасывание и доступность железа, подавление секреции эритропоэтина почками и снижение чувствительности к нему предшественников эритроцитов, угнетение дифференцировки и пролиферации созревающих элементов эритроидного ростка, индукцию апоптоза гемопоэтических клеток-предшественников. При этом происходит перераспределение железа из функционального фонда в запасный, что позволяет рассматривать АВ в качестве типичного примера вторичного (приобретенного) диссидероза – формы микроэлементоза с нарушением обмена железа (сидероза), обусловленной дисбалансом металла в организме больных и осложняющей многие заболевания [8]. Морфологическими маркерами данного состояния, как отмечалось выше, являются гемосидероз печени, указывающий на перегрузку ее паренхимы железом, и гемосидероз селезенки [7].

В клиническом плане важной представляется ассоциация АВ с неблагоприятным прогнозом основного заболевания. Следовательно, своевременное распознавание анемии и правильное лечение больных являются весьма актуальными задачами. Принципиальное значение имеет дифференциальная диагностика между ЖДА и АВ. Поскольку последняя обычно сочетается с избыточными запасами железа, назначение его препаратов больным может способствовать нарастанию перегрузки микроэлементом, повреждению печени и других органов. Поэтому, кроме лечения основного заболевания, применения парентеральных препаратов железа и эритропоэтина [1] в последние десятилетия широко применяются антицитокиновые средства. В частности, назначение инфликсимаба больным неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона и ревматоидным артритом сопровождалось не только снижением активности болезни, но и нормализацией гемопоэза [12, 29].

В  последние  годы  для  коррекции  нарушений,  лежащих  в  основе  АВ,  разрабатываются  новые перспективные стратегии, основанные на антигепцидиновой терапии [32]. Одними из первых были предложены антигепцидиновые препараты из группы аптамеров, например, NOX-H94 [30]. На его основе создан и уже протестирован на добровольцах Lexaptepid pegol [18]. Этот искусственный пегилированный L-стереоизомер РНК связывает и ингибирует гепцидин подобно антителу, и обладает высокой стабильностью по сравнению с естественным D-аптамером. После введения липополисахаридов кишечной палочки добровольцам, получавшим Lexaptepid, у них развивалась лихорадка с лейкоцитозом, повышением концентрации СРБ и цитокинов, но содержание железа в сыворотке крови не снижалось, в отличие от лиц, получавших плацебо. Тестирование проходят антигепцидиновые препараты, представленные прямыми антителами к гормону [16] и ингибиторами его экспрессии (препарат LDN-193189 [33]), а также блокаторами гемоювелина – специфического модулятора экспрессии гепцидина (препарат HJV.Fc [11, 33]). Новые перспективы в терапии АВ связывают с недавно открытым гормоном эритробластов – эритроферроном (erythroferrone) [21, 22], который подавляет секрецию гепцидина даже при перегрузке железом организма больных.

 

Список литературы

1.     Горыня Л.А. Дифференцированный подход к диагностике и лечению анемии хронического заболевания и железодефицитной анемии у пожилых / Л.А. Горыня, В.В. Сергеева, А.А. Сошина // Вестник СЗГМУ им. И.И. Мечникова. 2012. – Т. 4, № 2. – С. 93 – 102.

2.     Левина А.А. Изучение метаболизма железа при хронических диффузных заболеваниях печени /  А.А. Левина, Л.А. Жеребцов, М.М. Цибульская и др. // Гематология и трансфузиология. – 1990. – Т. 35, № 7. – С. 20 – 22.

3.     Логинов А.С. Клиническая морфология печени/ А.С. Логинов, Л.И. Аруин. – М.: Медицина, 1985. – 240 с.

4.     Лукина Е.А. Гематологические синдромы, ассоциированные с хроническими вирусными гепатитами/ Е.А. Лукина, С.А. Луговская, Е.П. Сысоева и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1999. – Т. 9, № 1. – С. 44 – 49.

5.     Петров В.Н. Физиология и патология обмена железа/ В.Н. Петров. – Л.: Наука, 1982. – 224 с.

6.     Смирнов О.А. Клинико-морфологические проявления анемии воспаления при хроническом гепатите В и С/ О.А. Смирнов //Актуальные вопросы патологической анатомии: Мат. III съезда Рос. общества патологоанатомов. – Самара: ООО «Содружество», 2009. – Т. 2. – С. 471 – 473.

7.     Смирнов О.А. Анемия при воспалительных процессах: патогенез и клинико-морфологические проявления/ О.А. Смирнов // Архив патологии. – 2010. – Т. 72, вып. 2. – С. 56 – 61.

8.     Смирнов О.А. Микроэлементоз с нарушением обмена железа: номенклатура и классификация/ О.А. Смирнов// Архив патологии. – 2011. – Т. 73, вып. 4. – С. 59 – 64

9.     Шульпекова Ю.О. Цитокиновый профиль сыворотки крови больных хроническим вирусным гепатитом С, ассоциированным с 1 – 3 ростковой цитопенией в крови/ Ю.О. Шульпекова, С.Н. Мамаев, Е.А. Лукина, и др.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2001. – Т. 11, № 6. – С. 58 – 64.

10. Babitt J.L. Bone morphogenetic protein signaling by hemojuvelin regulates hepcidin expression/ J.L. Babitt, F.W. Huang, D.M. Wrighting, et al. // Nat. Genet. – 2006. – V. 38. – P. 531 – 539.

11. Babitt J.L. Modulation of bone morphogenetic protein signaling in vivo regulates systemic iron balance/ J.L. Babitt, F.W. Huang, Y. Xia, et al // J. Clin. Invest. – 2007. – V. 117. – P. 1933 – 1939.

12. Bergamaschi G. Prevalence and pathogenesis of anemia in inflammatory bowel disease. Influence of anti-tumor necrosis factor-ɑ treatment / G. Bergamaschi, A. Di Sabatino, R. Albertini, et al.// Haematologica. – 2010. – V. 95.– P. 199 – 205.

13. Britton R.S. Metal-induced hepatotoxicity/ R.S. Britton // Semin. Liver Dis. – 1996. – V.16. – P. 3 – 12.

14. Cartwright G.E. The anemia of infection. XVII. A review / G.E. Cartwright, M.M. Wintrobe // Adv. Intern. Med.– 1952. – V. 5. – P. 165 – 226.

15. Choy E.H.S. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis / E.H.S. Choy, G.S. Panayi // N/ Engl. J. Med. – 2001. – V. 344. – P. 907 – 916.

16. Cooke K.S. A fully human anti-hepcidin antibody modulates iron metabolism in both mice and non-human primates/ K.S. Cooke, B. Hinkle, H. Salimi-Moosavi, et al. // Blood. – 2013. – V. 122. – P. 3054 – 3061.

17. Dezier J.F. Determination de la ferritine serique: Interet et limites / J.F. Dezier, M. Vernet // Presse Medicale. –

1992. – V. 21. – P. 1283 – 1286

18. Eijk van L.T. Effect of the anti-hepcidin Spiegelmer lexaptepid on inflammation-induced decrease in serum iron in humans/ L.T. van Eijk, A.S.E. John, F. Schwoebel, et al. // Blood. – 2014. – V. 124. – P. 2643 – 2646.

19. Fleming R.E. Hepcidin: a putative iron-regulatory hormone relevant to hereditary hemochromatosis and the anemia of chronic diseases / R.E. Fleming, W.S. Sly // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2001. – V. 98. – P. 8160 – 8162.

20. Jurado R.L. Iron, infections, and anemia of inflammation / R.L. Jurado // Clin. Infect. Dis. – 1997. – V. 25. – P. 888 – 895.

21. Kautz L. Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism/ L. Kautz, G. Jung, E.V. Valore, et al. // Nat. Genet. – 2014. – V. 6. – P. 678 – 684.

22. Kautz L. Erythroferrone contributes to recovery from anemia/ L. Kautz., G. Jung, E. Nemeth, T. Ganz // Blood. – 2014. – V. 124. – P. 2569 – 2574.

23. Ludwiczek S. Cytokine-mediated regulation of iron transport in human monocytic cells/ S. Ludwiczek, E. Aigner, I. Theurl, G. Weiss // Blood. – 2003. – V. 101. – P. 4148 – 4154.

24. Maccio A. The role of inflammation, iron, and nutritional status in cancer-related anemia: results of large prospective observational study/ A. Maccio, C. Madeddu, G. Gramignano, et. al. // Haematologica. – 2015. – V. 100. – P. 124 – 132.

25. Massague J. SMAD transcription factors/ J. Massague, J. Seoane, D. Wotton // Genes Dev. – 2005. – V. 19. – P.

2783 – 2810.

26. Mullarky I.K. Gamma interferon suppresses erythropoiesis via interleukin-15/ I.K. Mullarky, F.M. Szaba, L.W. Kummer, et al. // Infection and Immunity. – 2007. – Vol. 75. – P. 2630 – 2633

27. Nemeth E. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein / E. Nemeth,

E.V. Valore, M. Territo, et al. // Blood. – 2003. – V. 101. – P. 2461 – 2463.

28. Nemeth E. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization / E. Nemeth, M.S. Tuttle, J. Powelson, et al. // Science. – 2004. – V. 306. – P. 2090 – 2093.

29. Papadaki H.A. Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following anti-tumor necrosis factor-ɑ antibody therapy / H.A. Papadaki,

H.D. Kritikos, V. Valatas, et al. // Blood. – 2002. – Vol. 100. – Р. 474 – 482.

30. Schwoebel F. The effects of the anti-hepcidin Spiegelmer NOX-H94 on inflammation-induced anemia in cynomolgus monkeys/ F. Schwoebel, L.T. van Eijk, D. Zboralski, et al. // Blood. – 2013. – V. 121. – P. 2311 – 2315.

31. Spivak J.L. Anemia management in oncology and hematology/ J.L. Spivak, P. Gascon, H. Ludwig// Oncologist. – 2009. – Vol. 14, Suppl. 1. – P. 43 – 56.

32. Sun C.C. Targeting the hepcidin-ferroportin axis to develop new treatment strategies for anemia of chronic disease and anemia of inflammation / C.C. Sun, V. Vaja, J.L. Babbit, et al. // Am. J. Hematol. – 2012. – V. 87. – P. 392 – 400.

33. Theurl I. Pharmacologic inhibition of hepcidin expression reverses anemia of chronic inflammation in rats/ I. Theurl, A. Schroll, T. Sonnweber, et al. // Blood. – 2011. – V. 118. – P. 4977 – 4984.

34. Torti F.M. Regulation of ferritin genes and protein/ F.M. Torti, S.V. Torti // Blood. – 2002. – V. 99. – P. 3505 –

3516.

35. Voulgary P.V. Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis / P.V. Voulgary, G. Kollos, G.K. Papadopoulos, et al.// Clin. Immunol. – 1999. – V. 92. – P. 153 – 160.

36. Weiss G. Anemia of chronic disease / G. Weiss, L.T. Goodnough // N. Engl. J. Med. – 2005. – V. 352. – P. 1011 – 1023.

37. Weiss G. Pathogenesis and treatment of anemia in inflammatory bowel disease / G. Weiss, Ch. Gasche// Haematologica. – 2010. – V. 95. – P. 175 – 178.

38. Weizer-Stern O. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism, is transcriptionally activated by p53/ O. Weizer- Stern, K. Adamsky, O. Margalit, et al. // Br. J. Haematol. – 2007. – V. 138. – P. 253 – 262.

39. Wrighting D.M. Interleukin-6 induces hepcidin expression through STAT 3/ D.M. Wrighting, N.C. Andrews //Blood. – 2006. – V. 108. – P. 3204 – 3209.