ПОЛИПЛОИДИЯ КЛЕТОК ЭНДОМЕТРИЯ КАК ВОЗМОЖНЫЙ МЕХАНИЗМ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ФАЗЫ СЕКРЕЦИИ И ФОРМИРОВАНИЯ СТРУКТУР СИСТЕМЫ ФЕТОЭМБРИОНАЛЬНОЙ ЗАЩИТЫ

Синтез гликогена эпителиальными клетками эндометрия – основной морфо-функциональный маркер фазы секреции (лютеиновой фазы) менструального цикла. Биологический смысл такой секреции объясняют необходимостью обеспечения трофики развивающегося эмбриона. В нашем распоряжении есть ряд данных, указывающих на то, что форсированный синтез гликогена клетками эндометрия может обеспечиваться путем полиплоидии, биологический смысл которой состоит в увеличении числа уникальных генов, участвующих в выполнении специфической функции [2].

На рубеже 1970-80 гг. мы изучали возможность использования подсчета телец полового хроматина (тПХР) в оценке пролиферативной активности рака эндометрия [7]. При этом нами были получены, но не опубликованы, данные об уменьшении числа ядер с тПХР в эпителиальных клетках функционального слоя нормального эндометрия как в фазе пролиферации, так и в фазе секреции. Объектом послужили 16 биоптатов эндометрия, полученных у здоровых женщин в возрасте 27 – 36 лет: 3 биопсии были произведены в середине фазы пролиферации, а 13 – в фазе поздней секреции. Число ядер с тельцами тПХР в клетках эпителия функционального слоя эндометрия подсчитывали в процентах на гистологических срезах, окрашенных по Фельгену в соответствии с рекомендациями N.M. Anichkov и B.A. Zus  [9]. На этих же  срезах определяли митотический индекс (МИ) в промилле в соответствии с указаниями Г.С. Катинаса [4]. Полученные результаты приведены в таблице.

Таблица 1 Результаты подсчета ядер эпителиальных клеток функционального слоя эндометрия с тельцами полового хроматина (тПХР) и определения митотического индекса (МИ) в разные фазы менструального цикла

Известно, что тПХР появляется в интерфазном ядре вследствие репрессии избыточной дозы генетической информации, заключенной в одной из гомологичных Х-хромосом [6]. Репликация ДНК в репрессированной хромосоме происходит в конце S-периода клеточного цикла, и клетка, подготовившаяся к митозу (G2-период клеточного цикла), тПХР не имеет. Следовательно, чем выше в клеточной популяции число ядер, содержащих тПХР, тем ниже ее пролиферативная активность, и наоборот. Действительно, установлено, что в карциномах уротелия и эндометрия имеется обратная пропорциональная зависимость между содержанием тПХР и МИ, как одним из показателей, отражающим пролиферативную активность клеток [7, 9].

В соответствии с этими данными, уменьшение содержания ядер с тПХР в эндометрии в фазе пролиферации логично  объясняется увеличением частоты  деления клеток, требующего репликации инактивированной Х-хромосомы. Действительно, МИ в фазе пролиферации эндометрия по нашим данным составляет более 2 ‰. Однако, отсутствие тПХР в ядрах клеток эндометрия в фазе секреции не связано с митотическим делением клеток (МИ = 0). Это может свидетельствовать о том, что гены дерепрессированной Х- хромосомы участвуют в обеспечении секреторной активности эндометрия, что позволяет форсировать синтез гликогена – одного из важнейших условий трофики и развития эмбриона.

Данное предположение подтверждается сведениями о том, что именно на коротком плече Х-хромосомы как раз и локализован ген гликогенина-2 [15], определяющий форсированный синтез и аккумуляцию гликогена [14]. Оно не противоречит и данным о том, что примерно 15 % генов репрессированной Х-хромосомы, расположенных преимущественно на коротком плече, избегают инактивации и могут участвовать в различных процессах жизнедеятельности, свойственных, прежде всего, женскому организму [10].

Кроме того, чрезвычайно важно, что при определении количества ДНК в клетках эндометрия цитоспектрофотометрическими способом было показано, что в фазе пролиферации пик плоидности составил 4с, в середине цикла – 2с, а в фазе секреции был растянутым от 4с до 6с с появлением полиплоидных ядер [5]. Если нарастание плоидности в фазе пролиферации можно объяснить удвоением количества ДНК перед делением клеток, то в фазе секреции этот феномен может прямо свидетельствовать о том, что для обеспечения усиленной продукции гликогена двух наборов генов недостаточно. Поэтому, форсированная секреция гликогена может обеспечиваться не только путем вовлечения в процесс гена второй (дерепрессированной) Х-хромосомы, но и за счет полиплоидии, т.е. умножения числа хромосом и, соответственно, наборов уникальных генов, необходимых для выполнения специфических функций.

Понятно, что предположение о полиплоидии, как механизме обеспечения форсированной функции клеток эндометрия, должно быть подтверждено в дополнительных исследованиях. Необходимость таких исследований, по нашему мнению, определяется и тем, что полиплоидия клеток эндометрия может обеспечивать умножение числа и других генов, участвующих в процессах имплантации и развития эмбрионов. В частности, данный механизм вполне может обеспечивать важнейший процесс формирования структур системы фетоэмбриональной защиты, нацеленной на создание иммунной толерантности к гаметам и эмбриону.

Известно, что одним из механизмов иммунного ускользания, широко распространенным в живой природе, является формирование полисахаридных капсул, экранирующих (маскирующих) антигенные детерминанты участников возможного иммунного конфликта. В частности, такое экранирование встречается у бактерий [3, 8].

По современным представлениям подобный механизм реализуется и в системе фетоэмбриональной защиты. Согласно этим представлениям формированию иммунной толерантности к гаметам и эмбриону человека способствуют растворимые и ассоциированные с клеточной поверхностью гликопротеины, имеющиеся как в репродуктивной системе, так и экспрессированные на гаметах [11, 12, 13]. Эти гликопротеины представлены альфа-фетопротеином, раковым (углеводным) антигеном 125 (СА-125) и гликоделином-А (син. плацентарный белок 14 – РР14). С перечисленными гликопротеинами ковалентно связываются специфические гликоконьюгаты из олигосахаридов, образуя так называемые функциональные группы, которые подавляют иммунные реакции. Иммуносупрессивным действием обладают и другие изоформы гликоделина: спермальный, фолликулярный и кумулюсный [1]. Таким образом, на внутренней поверхности полости матки формируется своеобразный экран – структурная основа системы фетоэмбриональной защиты, маскирующий гаметы и эмбрион. Нельзя исключить, что полиплоидия клеток эндометрия с увеличением числа соответствующих генов как раз и обеспечивает форсированный синтез компонентов этой системы.

В пользу этого предположения свидетельствует также наличие многоядерных (полиплоидных) клеток – синцитиотрофобласта и цитотрофобласта – в оболочках плаценты. Логично допустить, что биологический смысл их появления, помимо обеспечения многочисленных функций плаценты, состоит также и в выполнении важнейшей задачи по защите плода от возможной иммунной агрессии со стороны организма матери.

Нарушения молекулярно-генетической регуляции механизмов полиплоидии в эндометрии могут лежать в основе таких частых расстройств репродуктивной функции у женщин, как бесплодие и невынашивание беременности. Поэтому результаты изучения этих нарушений будут способствовать, с одной стороны, углублению представлений о ключевых механизмах процесса репродукции человека, а в практическом плане, с другой стороны, послужат основой для разработки методов диагностики и коррекции данных расстройств.

Список литературы

1.     Болтовская М.Н. Роль изоформ гликоделина в ключевых процессах репродукции / М.Н. Болтовская, С.В. Назимова, Н.А. Старосветская. - Проблемы репродукции. – 2008. – № 1. – С. 18 – 23.

2.     Бродский В.Я. Клеточная полиплоидия / В.Я. Бродский, И.В. Урываева. – М.: Наука, 1981. – 260 с.

3.     Бухарин О.В. Патогенные бактерии в природных экосистемах / О.В. Бухарин, В.Ю. Литвин. – Екатеринбург: УрО РАН, 1997. – 277 с.

4.     Катинас Г.С. Определение стандартной ошибки среднего при пуассоновском типе распределения признака в пределах организма и нормальном – в популяции / Г.С. Катинас. – Архив патологии. – 1972. – № 4. –С. 101 – 106.

5.     Козбагарова Р.Г.. Количество ДНК в клетках эндометрия в различные фазы менструального цикла, при предраке и раке / Р.Г. Козбагарова. – Вопросы онкологии. – 1974. – № 8. – С. 22 – 25.

6.     Маккьюсик В. Генетика человека / В. Маккьюсик. – М.: Мир, 1967. – 200 с.

7.     Смирнов О.А. Определение пролиферативной активности аденокарцином, аденоакантом и железисто- плоскоклеточных раков эндометрия по содержанию Х-хроматина / О.А. Смирнов, Б.А. Зусь. – Архив патологии. – 1982. – № 9. – С. 48 – 51.

8.     Супотницкий М.В. Микроорганизмы, токсины и эпидемии / М.В. Супотницкий. – М.: Вузовская книга, 2005, 2-е изд. – 376 с.

9.     Anichkov N.M. Evaluation of growth rate of human transitional cell tumors according to sex chromatin (Barr bodies) content / N.M. Anichkov, B.A. Zus. – J. Urol. – 1980. – V. 124. – P. 458 – 460.

10. Carrel L. X-inactivation profile reveals extensive variability in X-linked gene expression in females / L. Carrel, H.F. Willard. – Nature. – 2005. – V. 434. – P. 400 – 404

11. Clark G.F. A role for glycoconjugates in human development: the human fetoembryonic defence system hypothesis / G.F. Clark, S. Oehninger, M. Patankar, et al. – Hum. Reprod. – 1996. – V. 11. – P. 467 – 473.

12. Clark G.F. Viewing AIDS from a glycobiological perspective: potential linkage to the human fetoembryonic defense system hypothesis / G.F. Clark, A. Dell, H.R. Morris, et al. – Mol. Hum. Reprod. – 1997. – V. 3. – P. 5 – 13.

13. Clark G.F. The species recognition system: a new corollary for the human fetoembryonic defense system hypothesis / G.F. Clark, A. Dell, H.R. Morris, et al. – Cells Tissues Organs. – 2001. – V. 168. – P. 113 – 121.

14. Mu J. Characterization of human glycogenin-2, a self-glucosylating initiator of liver glycogen metabolism / J. Mu, P.J. Roach. – J. Biol. Chemistry. – 1998. – V. 273. – P. 34850 – 34856.

15. Zhai L. Structure and chromosomal localization of the human glycogenin-2 gene GYG2 / L. Zhai, H. Zong, A.A. DePaoli-Roach, P.J. Roach. – Gene. – 2000. – V. 242. – P. 229 – 235.