07 апреля 2016г.
Медуллярный рак встречается в 3 - 10 % среди всех карцином щитовидной железы, и может быть как спорадическим, так и семейным. Чаще всего МРЩЖ встречается у женщин (в 6 раз чаще, чем у мужчин), причем его встречаемость увеличивается в менопаузе. Этот факт говорит о возможной связи между концентрацией эстрогенов и карциногенезом при данной патологии.
Медуллярная тиреоидальная карцинома происходит из парафолликулярных С –клеток щитовидной железы. С-клетки синтезируют кальцитонин. Именно по причине того, что в синтезе кальцитонина не принимает участие молекула йода МРЩЖ не лечится радиоактивным йодом.
Наряду с анапластическим раком , данная форма так же не является дифференцированной,( в отличии от папиллярного и фолликулярного), а значит является более агрессивной, характеризуется ранним метастазированием и плохим прогнозом. МРЩЖ может возникать спорадически или входить в состав синдромов множественной эндокринной неоплазии типа 2 (MEN 2). МЕN 2 – семейный раковый синдром, наследуемый по аутосомнодоминантному типу. Особенности проявления этого синдрома – фенотипический полиморфизм, выраженный тремя типами заболевания: МЕN 2А, МЕN 2В и семейный МРЩЖ. Для больных с МЕN 2А, помимо медуллярного рака щитовидной железы, характерно наличие феохромоцитомы и гиперплазии паращитовидных желез. При МEN 2В наблюдаются те же симптомы, что и при МЕN 2А, но отсутствует гиперплазия паращитовидных желез. Кроме того, для больных с МЕN 2В характерны марфаноподобное телосложение, невромы слизистых оболочек и ганглионарный нейрофиброматоз желудочно-кишечного тракта.
Основным диагностическим лабораторным маркером по отношению к МРЩЖ является определение кальцитонина и ракового эмбрионального антигена – РЭА. Нормы кальцитонина для иммуноферментного анализа у мужчин – 0,68–32,26 пг/мл, у женщин – 0,07–12,97 пг/мл. Более чем у 90 % пациентов на дооперационном этапе уровень кальцитонина первышает 50 пг/мл. Концентрация кальцитонина (КТ) увеличивается пропорционально объему опухоли.
Повышение концентрации КТ наблюдается, прежде всего, при МРЩЖ, реже – при других нейроэндокринных опухолях. Умеренное повышение КТ может также наблюдаться при С-клеточной гиперплазии, хроническом аутоиммунном тиреоидите, выраженной ХПН, гиперкальциемии, гипергастринемии, острых воспалительных процессах в легких и сепсисе.
При проведении всех диагностических мероприятий, касающихся в т.ч. диагностики наличия или отсутствия метастазов в локорегионарные лимфоузлы, в легкие, печень, кости т.е. оценки стадировния по системе TNM, решается вопрос о скорейшем проведении оперативного лечения, которое сводится к выполнению тиреоидэктомии с профилактическим удалением центральной клетчатки шеи. Профилактические боковые лимфодиссекции у пациентов с метастазами в лимфоузлы VI уровня и/или с большими первичными опухолями подвергается сомнению.
Использование лучевой терапии в лечении МРЩЖ не является общепризнанным. В самостоятельном варианте лучевая терапия может быть использована только в качестве паллиативного метода лечения.
Нормализация уровня КТ свидетельствует о радикальности проведенного лечения. При сохранении
повышенного уровня вероятность рецидива высока. При исследовании послеоперационного КТ следует иметь в виду, что его уровень снижается довольно медленно. Поэтому первый забор крови для теста стоит проводить не раньше чем через 2 недели после операции.
Хотя нормализация КТ после операции является благоприятным прогностическим признаком, вероятность рецидива заболевания все же сохраняется. Для выявления пациентов с персистирующим заболеванием проводят стимуляционные пробы с пентагастрином, глюконатом кальция или омепразолом. При повышении уровня стимулированного КТ выше 100 пг/мл вероятность рецидива заболевания высока.
Длительное время считалось, что МРЩЖ относится к категории новообразований, на которые существовавшие ранее противоопухолевые препараты не оказывают выраженного терапевтического действия. До появления таргетных препаратов данный гистологический вариант опухоли железы считался заболеванием с единственным методом лечения – хирургическим, а при наличии массивного метастазирования обрекал пациента на скорейшую гибель. Однако на данный момент в арсенале врача-онколога появились так называемые таргетные препараты.
Таргетная терапия или «терапия цели» — последняя технология лечения злокачественных опухолей, основанная на принципах целевого воздействия на фундаментальные молекулярные механизмы, лежащие в основе того или иного заболевания. Она принципиально отличается от классических методик лечения рака — хирургии, лучевой терапии и химиотерапии, поскольку вызывает только гибель опухолевых клеток.
По характеру воздействия препараты для таргетной терапии рака делятся на три класса:
1. Моноклональные антитела – антигены-онкогены, которые связываются с онкогенами и за короткое время подавляют их активность.
2. Ингибиторы киназ – низкомолекулярные соединения, которые понижают активность онкогенов, влияющих на бесконтрольное деление клеток рака.
3. Активаторы – это стимуляторы некроза, дифференцировки или апоптоза.
Одной из наиболее универсальных характеристик процесса злокачественной трансформации является активация процессов фосфорилирования белков. Поэтому специфические инактиваторы протеинкиназ представляют собой самый обширный класс таргетных препаратов.
HER2 является самой известной молекулой-мишенью. Повышенная экспрессия гена HER2 играет важную роль в патогенезе и прогрессировании определённых агрессивных типов рака молочной железы. Появление трастузумаба среди противоопухолевых препаратов в лечении HER2 –позитивного рака молочной железы явилось настоящей революцией в онкологии.
В 2013 году компания «АстраЗенека» объявила о регистрации на территории Российской Федерации препарата Капрелса (вандетаниб), предназначенного для лечения нерезектабельного местнораспространенного и метастатического медуллярного рака щитовидной железы.
Мультикиназный ингибитор вандетаниб является первым и единственным препаратом в России, одобренным для лечения больных медуллярным раком щитовидной железы на поздних стадиях.
Основанием для одобрения препарата Капрелса послужили результаты двойного слепого рандомизированного исследования III фазы (исследования ZETA), в котором 331 больной с неоперабельным местнораспространенным или метастазирующим медуллярным раком щитовидной железы принимал вандетаниб (n=231) или плацебо (n=100).
По сравнению с группой плацебо в группе вандетаниба было отмечено статистически значимое увеличение безрецидивной выживаемости. В апреле 2011 года препарат Капрелса был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), а в феврале 2012 года он был одобрен и в Европе.
Согласно канцер-регистру по состоянию на 2014 год на Юге Кузбасса Кемеровской области насчитывается 825 человек с раком щитовидной железы. Среди них, страдающих медуллярным раком - 9 человек -2 мужчин и 7 женщин. Возраст заболевших – от 35 до 55 лет. У 8 человек рак щитовидной железы диагностирован на I – II стадиях Т1 N0 M0 и Т2 N0 M0. Им проведено оперативное лечение – тиреоидэктомия, подобрана заместительная гормональная терапия, достигнуты целевые значения ТТГ. Пациенты находятся под активным наблюдением онкохирурга и эндокринолога.
Особый интерес представляет клинический случай пациента с медуллярным раком щитовидной железы, выявленным на поздней стадии.
Пациент Е, 31/03/1968 г.р. (47 лет)
Житель г.Новокузнецка Кемеровской области. Не женат, детей нет. Инвалид 2 группы. Работает электромехаником на обогатительной фабрике Анамнез заболевания:
Летом 2014 года самостоятельно обнаружил у себя увеличенный лимфоузел в правой надключичной области.
При проведении УЗИ щитовидной железы 17.09.2014 - правая доля 19,9 мл, левая доля 5,4мл, перешеек 4 мл, общий объем 25,3 мл . Справа нижнюю и среднюю треть доли выполняет гипоинтенсивный узел до 51*27*19 мм с множественными эхогенными включениями, выраженным интранодулярным кровотоком. В нижнем полюсе левой доли узел с подобными характеристиками , размером до 7*4*6 мм. Справа , в медиальных отделах надключичной области определяется лимфоузел 9*10 мм - гипоэхогенный, округлый. Чуть латеральнее 2 лимфоузла до 5 мм. Выполнена тонкоугольная пункционная биопсия. Цитология - нетоксический зоб
Кальцитонин 15.10.2015 - 300,5 пг/мл .(норма мужчины – 0,68–32,26 пг/мл)
01.12.2014 в Кемеровском областном онкологическом диспансере выполнена тиреоидэктомия . Цитология № 12225 медуллярный рак, мтс рака - паратрахеальный л/у слева, надключичные справа.
ИГХ от 13.12.2014 № 852 - медуллярный рак.
В стационаре выполнено 2 курса полихимиотерапии - цисплатин 100мг, доксорубицин 100 мг.
С целью заместительной гормональной терапии начат прием L-тироксина 200 мкг . Са д3 никомед форте 2 таб
16.02-25.03.2015 выполнена лучевая терапия - СОД 50 гр.
В динамике - 03.04.2015 при проведении УЗИ щитовидной железы - состояние после тиреоидэктомии, признаков мтс в л/у нет
29.04.2015 - СКТ ОГК - лимфаденопатия средостения.
29.04.2015 УЗИ органов брюшной полости и почек – дистрофические изменения поджелудочной железы.
С результатами обследования пациент осмотрен эндокринологом и химиотерапевтом в поликлиники онкологического диспансера г.Новокузнецка, Кемеровской области.
При осмотре пациент жаловался на чувство ползанья мурашек по рукам, внутреннее беспокойство, осиплость голоса.
Объективно – состояние ближе к удовлетворительному. ECOG1. Тремор кистей. Щитовидная железа, над-
,подключичные, аксиллярные лимфоузлы не пальпируются. АД 125/60 мм рт ст, пульс 88 ударов в минуту. Дыхание везикулярное, хрипов нет.
После комплексного лечения уровень кальцитонина от 03. 05.2015 - 296,5 пг/мл .(норма мужчины – 0,68– 32,26 пг/мл)
ТТГ от 25.02.2014 0.09 мкМЕ/мл ( нормы 0,4 мкМЕ/мл до 4,0 мкМЕ/мл). Ионизированный кальций 0.5ммоль/л
Диагноз - медуллярный рак щитовидной железы Т4Н3М1 3 ст. Мтс в регионарные лимфоузлы, в
лимфоузлы верхнего средостения. Состояние после тиреоидэктомиии 2014 г, 2 курсов ПХТ, ЛТ.
Сопутствующий диагноз – послеоперационный гипотиреоз, послеоперационный гипопаратиреоз, послеоперационный парез гортани.
Принимая во внимание нецелесообразность ТТГ-супрессии, клинический и лабораторный тиреотоксикоз доза L-тироксина снижена до 175 мкг . С целью коррекции минерального обмена назначены препараты кальция и витамин Д - Са Дз-никомед форте 4 таб в день, дигидротахистерол 20 капель в день.
С учетом лимфоаденопатии средостения, высокого значения кальцитонина рекомендовано продолжить лечение с помощью таргетного препарата – ВАНДЕТАНИБ (Капрелса) 300 мг в сутки.
Благодаря возможности осуществления адресной помощи, в кратчайшие сроки пациент был обеспечен необходимой дорогостоящей терапией.
Лечение капрелса 300 мг начато с мая 2015 года.
При повторном обследовании от 03.07.2015г кальцитонин 20,9 пг/мл СКТ ОГК с 25.06.2015 - лимфоузлы средостения не увеличены Следует отметить удовлетворительную переносимость препарата.
К наиболее распространенным побочным эффектам Вандетаниба относятся диарея, сыпь, тошнота, повышенное артериальное давление, головная боль, усталость, ухудшение аппетита, желудочная боль. В данном случае зафиксировано повышение артериального давления. При проведении СМАД зарегистрирована пограничная систоло-диастолическая артериальная гипертензия в ночное время, нарушен суточный профиль АД по типу недостаточного снижения ночью. Пациент «NON-DIPPER». Без труда подобрана гипотензивная терапия – изоптин SR 240 мг, достигнуты целевые значения артериального давления. В настоящее время пациент продолжает вести активную социальную жизнь.
Т.о. данный пример иллюстрирует современные возможности лечения пациентов с медуллярным раком щитовидной железы на высокой стадии с помощью таргетной терапии с использованием вандетаниба 300.
Список литературы
1. Практическая онкология, 2010, №3 Общие представления о таргетной терапии 123-130
2. Румянцев П. О., Ильин А.А., Румянцева У. В., Саенко В. А. Рак щитовидной железы. Современные подходы к диагностике и лечению. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 448.
3. Эндокринная хирургия, 2012, №1 Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы (Проект национальных клинических рекомендаций) 5-17
4. Frampton J. E. Vandetanib: in medullary thyroid cancer. Drugs. 2012; 10:1423-1436.
5. http://www.euroonco.ru/departments/himioterapiya/targetnaya-terapiya
