07 апреля 2016г.
Ожирение является одной из актуальнейших медико-социальных проблем здравоохранения. По оценкам всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире насчитывается 400 млн людей с ожирением и примерно 1,6 млрд имеют избыточную массу тела. По прогнозам ВОЗ к 2025 г. примерно 2,3 млрд взрослых людей будут иметь избыточную массу тела и более 700 млн будут страдать ожирением. В России 30% лиц трудоспособного возраста имеют ожирение [1]. В связи с колоссальным ростом распространенности ожирения, ВОЗ признала данное заболевание новой эпидемией XXI века.
Очень часто ожирение сочетается с метаболическими нарушениями и заболеваниями. С распространением ожирения увеличивается и распространенность таких заболеваний, как сахарный диабет 2 типа (СД 2), атеросклероз, ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертония (АГ), онкологические заболевания.
Ожирение не только несет в себе риск тяжелых, инвалидизирующих заболеваний, но значимый риск смертности. Так от заболеваний, связанных с ожирением, ежегодно во всем мире умирает 2,5 млн. человек. Ожирение сокращает продолжительность жизни в среднем на 8-10 лет. Ожирение и его последствия требуют значительных экономических затрат общества.
Принципиальное значение имеет не только факт наличия ожирения и его степени, но и характер распределения жира.
Абдоминально-висцеральное ожирение еще называют андроидное, центральное, по типу «яблоко». Чаще встречается у мужчин. Гиноидное или ягодично-бедренное, по типу «груша» чаще встречается у женщин.
В настоящее время ожирение рассматривается в качестве одной из основных причин нарушений функции репродуктивной системы у женщин. Эта взаимосвязь была изложена в 1934 г. в классической статье Штейна и Левенталя при описании синдрома поликистозных яичников. Несколько позже в 1952 г. Rogers и Mitchell опубликовали данные о том, что 43% женщин с нарушениями менструального цикла и бесплодием страдают ожирением.
Установлено, что масса тела является критическим фактором, регулирующим половое развитие. Объем жировой ткани определяет возраст наступления первой менструации, при ожирении наблюдается более раннее наступление менархе, увеличивается риск преждевременного полового созревания.
Нарушение биосинтеза и секреции лептина при ожирении, а также утрата им способности оказывать биологическое действие, могут вызывать репродуктивную дисфункцию. Так, избыток лептина может оказывать негативное влияние на выработку гонадотропинов, в результате чего подавляется созревание доминантного фолликула в яичниках и блокируется овуляция [2].
Известно, что увеличение массы жировой ткани выше нормы на 20% и более приводит к нарушениям функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Абдоминально-висцеральное ожирение является одним из главных факторов риска развития яичниковой гиперандрогении, при этом более чем у 1/3 женщин может сформироваться синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Имеются также данные о том, что при СПКЯ у 50– 60% женщин отмечается избыточная масса тела или ожирение. СПКЯ является основной причиной нерегулярного ритма менструаций, эндокринного бесплодия, гирсутизма, алопеции, себореи и акне.
При ожирении развиваются инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия. Как известно, инсулин не только регулирует уровень глюкозы в сыворотке крови, но и оказывает многочисленные эффекты на функцию гипофизарно-яичниковой системы. Под его влиянием усиливается стероидогенез в яичниках (в меньшей степени – в надпочечниках), соответственно, увеличивается продукция мужских половых гормонов. Избыточное количество инсулина, характерное для женщин с ожирением, блокирует выработку в печени белков, связывающих половые стероидные гормоны. Вследствие этого увеличивается уровень биологически активных фракций андрогенов, способных усиливать рост волос, что приводит к гирсутизму и косметическим проблемам.
В последние годы появилось большое число исследований, посвященных проблеме инсулинорезистентности и СПКЯ. Регуляция стероидогенеза в яичниках происходит при участии инсулиноподобных факторов роста, что явилось основанием для определения роли ИР в патогенезе СПКЯ. При СПКЯ инсулинорезистентность является причиной заболевания, а гиперандрогения — следствием этого нарушения. Проведенные in vitro исследования показали, что инсулин может прямо стимулировать продукцию андрогенов и так же, как и инсулиноподобный фактор роста-1, усиливать стимулированный лютеинизирующим гормоном (ЛГ) биосинтез андрогенов в тека-клетках яичников. Инсулин увеличивает продукцию андрогенов в яичниках путем стимуляции овариального цитохрома Р450с17, который играет ключевую роль в биосинтезе овариальных андрогенов.
Инсулин влияет на состояние гиперандрогении не только напрямую, воздействуя на метаболизм яичниковых андрогенов, но и опосредованно, регулируя уровень циркулирующего секс-стероидсвязывающего глобулина (ССГ), что является важным дополнительным механизмом, посредством которого инсулин влияет на состояние гиперандрогении.
Кроме того, инсулин оказывает стимулирующее влияние на стероидогенез в гранулезных клетках как нормальных, так и поликистозно измененных яичников и обладает либо синергическим, либо стимулирующим взаимодействием с ЛГ. Гиперинсулинемия влияет на преждевременную блокаду роста фолликулов, приводя к хронической ановуляции у женщин с СПКЯ, а взаимодействие инсулина с ЛГ является ключевым параметром этого процесса. Инсулин также может способствовать усилению ЛГ-индуцированной секреции андрогенов тека- клетками, чем и объясняется наличие клинически выраженной гиперандрогении у больных с ожирением и СПКЯ. Показано, что у больных с ожирением и СПКЯ имеется обратная корреляционная зависимость между ИР и уровнем ЛГ.
При ожирении в 5–6 раз чаще возникают нарушения менструального цикла (олигоменорея и аменорея) и первичное и вторичное бесплодие. В Европейском многоцентровом исследовании было показано, что у женщин с ИМТ более 30, частота бесплодия (чаще ановуляторного) была в 2,7 раза выше, чем у женщин с нормальной массой тела. При ожирении значительно снижается эффективность разных видов терапии, направленной на восстановление фертильности. Это касается как оперативных вмешательств (клиновидная резекция или каутеризация яичников), производимые для регуляции ритма менструации и наступления беременности при СПКЯ, так и методов стимуляции овуляции (кломифен цитрат), а также использование вспомогательных репродуктивных технологий.
Для пациенток с ожирением также характерны маточные кровотечения (у 50-60% женщин), в основе которых часто лежит гиперплазия эндометрия, что рассматривается как результат избыточной продукции эстрогенов, которая коррелирует с массой тела и количеством жировой ткани. Возникновению гиперэстрогенного состояния может способствовать избыточная конверсия андрогенов в эстрогены, возникающая при ожирении за счет повышения ароматазной активности в жировой ткани, а также снижение концентрации половых стероидов связывающего гормона, которое приводит к избытку свободных эстрогенов. На фоне гиперэстрогении и прогестерон-дефицитного состояния удлиняется время пролиферации эндометрия, в результате чего возникает риск развития не только гиперпластических процессов, но и рака эндометрия, яичников и молочных желез.
Ожирение оказывает неблагоприятное влияние и на течение беременности, родов, послеродового периода, увеличивается частота рождения детей с различными нарушениями, что повышает перинатальную заболеваемость и смертность.
Основными целями лечения ожирения являются: снижение массы тела с уменьшением риска развития сопутствующих заболеваний; поддержание достигнутой массы тела; адекватный контроль сопутствующих нарушений; улучшение качества и продолжительности жизни больных ожирением.
Изменение образа жизни, питания и увеличение физической активности далеко не всегда позволяет добиться желаемых результатов. По данным Национального института здоровья США, 60 % больных ожирением после снижения массы тела с помощью диеты и физической нагрузки набирают исходный вес уже в течение года, а еще 35 % больных — в течение 5 лет. Значит, лишь 5 % больных надолго удерживают достигнутые результаты. Этим и обусловлена необходимость включения фармакопрепаратов в комплексное лечение ожирения.
Для лечения ожирения применяются следующие группы препаратов: препараты центрального действия, снижающие потребление пищи (сибутрамин, антитела к каннабиноидному рецептору СВ1); уменьшающие всасывание питательных веществ: ингибитор желудочно-кишечных липаз (орлистат), ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза); влияющие на инсулинорезистентность (метформин).
К первой группе относятся препараты центрального действия на основе сибутрамина. В нашей стране официально разрешено применение препарата Редуксин (фирма Промомед, Россия) – это препарат для снижения избыточного веса (сибутрамин + микрокристаллическая целлюлоза(МКЦ)).
Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови липопротеидов высокой плотности (ХН ЛПВП) и понижением количества триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ХН), липопротеидов низкой плотноости (ХН ЛПНП) и мочевой кислоты. Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов. МКЦ являясь энтеросорбентом, обладает сорбционными свойствами и неспецифическим дезинтоксикационным действием; относится к группе нерастворимых пищевых волокон.
К другой группе препаратов для лечения ожирения относится метформин. Препараты метформина в настоящее время хорошо изучены и давно используется в практической работе. Механизм действия связан с повышением чувствительности периферических тканей к инсулину, а также с усилением синтеза гликогена и снижением повышенной продукции глюкозы за счет торможения гликонеогенеза. Кроме того, метформин замедляет всасывание глюкозы в кишечнике, благодаря чему снижается постпрандиальная гликемия. Снижение массы тела на фоне лечения в какой-то степени связано с его анорексигенным действием. Метформин не вызывает гипогликемии, т.к. не вызывает увеличения эндогенного инсулина. Метформин оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: на 30% снижает окисление СЖК и других липидов, что, как известно, улучшает чувствительность к инсулину, улучшает эндотелиальную функцию, обладает антиатерогенным потенциалом. Метформин оказывают протективные кардиоваскулярные эффекты, что связано не только с влиянием на липидный обмен, эндотелиальную функцию, но и на сосудистую реактивность, систему гомеостаза и реологии крови, в том числе гиперкоагуляцию, гиперактивность тромбоцитов.
Таким образом, единые «корни» в патогенезе развития ожирения и репродуктивных нарушений еще больше актуализируют проблему лечения избытка веса.
В настоящее время на российском рынке существует препарат Редуксин Мет, содержащий в своем составе Редуксин (10 и 15 мг) и метформин (850 мг) в форме нефиксированной комбинации.
Цель исследования: оценить эффективность комбинированного препарата Редуксин Мет у женщин с СПКЯ и абдоминальным ожирением.
Материалы и методы: В исследование было включено 43 женщины от 15 до 38 лет с абдоминальным ожирением, диагностированным СПКЯ и исключенными другими эндокринными заболеваниями.
Диагноз СПКЯ устанавливался на основании критериев Роттердамского консенсуса (2003г) [3]: клинические проявления СПКЯ (нарушение менструальной функции (НМФ), бесплодие, гирсутизм при наличии гирсутного числа более 6 баллов, акне), подтвержденные результатами гормонального обследования (ЛГ, ФСГ, общий тестостерон (общ.Т) и свободный тестостерон (св.Т), дегидроэпиандростерон сульфат (ДГЭА-С)) и характерными изменениями яичников при УЗИ органов малого таза.
За 3 месяца до исследования всем женщинам была отменена терапия гормональными контрацептивами. Степень выраженности повышения веса определялся по индексу Кетле.
Избыток массы тела определен у 19 (44%) женщин, ожирение I выявлено у 18 пациентов (42%); ожирение II – у 6 (14%) человек.
Пациентки всех групп страдали бесплодием, носящим ановуляторный характер - 32 чел.; различными видами НМФ, преимущественно, опсоменореей - 36 чел. (83,7%), вторичной аменореей - 4 чел. (9,3 %), менометроррагией – 3 чел. (6,9%). На протяжении наблюдения одни формы НМФ переходили в другие. У 26 (60%) обследованных нарушение менструальной функции было первичным, у 17 (40%) - вторичным.
Исследование концентрации гормонов проводили натощак на 5–7-й день цикла, пациенткам с олиго- и аменореей — на 5–7-й день менструальноподобной реакции, индуцированной прогестероном.
Исходно уровень ЛГ был - 12,7±1,57мЕд/мл; ФСГ – 4,66 ± 0,1мЕд/мл; общ.Т – 3,16 ± 0,17нмоль/л; св.Т – 5,3±0,32пг/мл; ДГЭ-С – 2,65±0,15мкг/мл.
Содержание основных показателей липидов крови было следующим: холестерин (ХН) - 6,4±2,3ммоль/л;
липопротеиды низкой плотности (ХН ЛПНП) – 4,81±1,1ммоль/л; ЛПВП 1,47±0,64 ммоль/л; триглицериды – 2,2±0,6ммоль/л.
Лечение проводилось в течение 6 месяцев. Редуксин назначали в соответствии с инструкцией в дозе от 10 до 15мг 1 раз в сутки в первой половине дня. Метформин назначали 1 раз в сутки в дозе 850мг (12 пациенток – 27,9%), при хорошей переносимости - 2 раза в сутки по 850мг утром и вечером до еды (31 женщина – 72,1%).
Результаты исследования: Через 6 месяцев приема Редуксин Мет получены следующие результаты.
У 5 (11,6%) женщин ИМТ не превышал 24,9м2/кг; избыток веса выявлен у 21 (48,8%) пациенток; ожирение I диагностировано у 14 (32,6%); ожирение II – у 3 (6,9%) человек.
Концентрация ЛГ составила 8,7±0,74 мЕд/мл; ФСГ – 4,29±0,1мЕд/мл; общ.Т – 2,9 ± 0,15нмоль/л; св.Т – 4,1±0,47пг/мл; ДГЭ-С – 1,97±0,19мкг/мл;
На фоне приема Редуксина Мет отмечено снижение липидов крови: ХН – 5,7±1,9ммоль/л; ХН ЛПНП – 3,9±0,9ммоль/л; ХН ЛПВП – 1,52±0,4моль/л; триглицериды – 1,7±0,5ммоль/л.
На фоне снижения массы тела отмечалось восстановление регулярных менструальных циклов и у 36,7% больных – появление спонтанной овуляции.
Выводы:
1. Женщины с абдоминальным ожирением и СПКЯ должны наблюдаться совместно гинекологами и эндокринологами.
2. В комплексную терапию у женщин с избыточной массой тела или абдоминальным ожирением и СПКЯ, обязательно следует назначать препараты для снижения массы тела центрального и периферического действия, с целью ликвидации инсулинорезистентности, как фактора, отягощающего течение СПКЯ.
3. Как показали наши исследования, препарат Редуксин Мет эффективно снижает массу тела у женщин с висцеральным ожирением и СПКЯ.
Список литературы
1. Косыгина, А.В. Новое в патогенезе ожирения: адипокины - гормоны жировой ткани / А.В. Косыгина, О.В. Васюкова // Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 1. - С. 44-50.
2. Ожирение и женская фертильность / И.В. Кузнецова, Ю.Б. Успенская, Э.Р. Ведзижева, И.В. Васильева // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2015. - № 3. - С. 109-117.
3. Синдром поликистозных яичников в репродуктивном возрасте (современные подходы к диагностике и лечению): клинические рекомендации / Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Гаспарян С.А. и др. - Москва, 2015г. – 22с.
