24 января 2016г.
Ключевая роль микробных и иммунных факторов, связанных с триггером патогенеза хронических заболеваний инфекционной этиологии (ХЗИЭ), на сегодняшний день наглядно доказана. При этом хронизацию инфекционого процесса и связанную дестабилизацию иммунной системы определяют: 1) микробный фактор; 2) генетическая предрасположенность и иммунный ответ, как факторы формирования постинфекционного клинико- иммуннологического синдрома (ПИКИС). ПИКИС включает: (I) синдром постинфекционного вторичного иммунодефицита (СПИВИД); (II) постинфекционный аутоиммунный синдром (ПИФАС); (III) ПИФАС в сочетании со СПИВИД - СПИВИДАС
Концепция нового поколения потребует разработки или модификации новых форм баз данных, которые будут основаны на использовании биомаркеров. Существует клиническая необходимость выявления прогностических комбинаторных биомаркеров для субклинического ПИФАС для предотвращения развития болезни или начала лечения на доклиническом этапе. Таким образом, необходима потребность в биомаркерах новых поколений, новых алгоритмов и программного обеспечения для поддержки интегративного анализа данных и обеспечения банков данных информацией и взаимодействием геномики, протеомики, иммуннологии и метаболомики.
Прогрессирование ХЗИЭ определяется типом ПИКИС! При доминировании ПИФАС и СПИВИДАС преобладает картина постинфекционной аутоагрессии. Это позволит использовать их как биомаркеры хронизации процесса и проволить скрининг. Этиология ПИФАС разнообразна и наши наблюдения показали, что ПИФАС формируется на доклиническом этапе. Это дало основание предложить наличие противомикробных АТ, имитирующих аутоАТ, как фактор поддержания аутоагрессии и, таким образом, может стать важным фактором в доклинической диагностике ПИФАС и судить о тяжести и возможных осложнениях заболевания. Понятие комбинаторных биомаркеров говорит о содействии различного вида биомаркеров и позволяет выявить закономерность в их функциональности. Поэтому дальнейшие усилия должны быть сосредоточены на исследовании комбинаторных биомаркеров, т.е. на демонстрации их тесной взаимосвязи с патологическим процессом. Необходимо объединение рациональных точек зрения и баз данных в отношении ПИФАС как комбинаторного биомаркера, необходимо сосредоточиться на подборе, валидации и квалификации биомаркеров нового поколения, а также разработке тестов, способных обеспечить доклиническую диагностику ХЗИЭ.
Решающую роль в формировании ПИФАС и прогрессировании развития ХЗИЭ играет врожденная (в первую очередь, HLA-ассоциированная) предрасположенность в сочетании с нарушенным иммунным ответом и / или признаками дисбиоза, тем самым подчеркивается важность микрофлоры в поддержании иммунного гомеостаза. Молекулярная мимикрия на основе структурной гомологии лежит в основе аутоиммунных заболеваний, вступая в перекрестную реакцию с микробными AГ, тем самым вызывая различные иммунные реакции. Роль аутоагрессоров в этих условиях играют одновременно два кластера АГ, то есть, микробные АГ и аутоАГ хозяина. Взаимодействие этих факторов и формирует ПИФАС. Проникновение микробов и / или сбои во взаимодействии эндомикробиома и иммунной системы, может спровоцировать дисбаланс и в конечном итоге привести к ПИФАС. Так в организме формируется огромный бассейн неконтролируемых антител. Антимикробный иммунитет основан на последовательной реакционной способности врожденных иммунных и адаптивных систем. И окончательный вариант ПИФАС контролируется координацией функционирования врожденных и адаптивных систем, с одной стороны, и взаимодействием эндомикробиома, с другой стороны. Также возможно, что микроорганизм и иммунная система человека не различают структурно похожие АГ, но индуцируют костимуляцию и продукцию цитокинов, которые активируются инфекцией, и в то же время представляют аутоАГ. Это будет приводить к активации аутоиммунных заболеваний, формированию ПИФАС и к развитию ХЗИЭ. Этот механизм известен как ―Свидетель‖ активации.
Наши исследования показали, что различные изменения в механизмах врожденного иммунитета играют не менее важную роль в хронизации инфекционных заболеваний. Таким образом, выраженное подавление врожденных иммунных механизмов является особенностью СПИВИЛ, в то время как ПИФАС и СПИВИЛАС отличаются диспропорций в отдельных звеньях врожденного иммунитета и / или дисбаланса функциональной активности его конкретных механизмов, включая дефицит комплемента, дефицит фагоцитоза и механизмов цитотоксичности, а также дефицит дендритных клеток. Среди нарушений в адаптивных механизмах, особое внимание следует уделять отклонениям в Т клеточном иммунитете, для СПИВИД (подавляется) или для ПИФАС (активируется). Подавление гуморального иммунитета является характерной чертой СПИВИД, в то время как ПИФАС и СПИВИДАС связаны с его активацией. СПИВИД связан со значительным сокращением противовоспалительных цитокинов, в то время как ПИФАС связан с увеличением противовоспалительных цитокинов.
Действительно, аутоагрессия, спровоцированная недостаточностью координации между двумя иммунными механизмами защиты и гиперактивностью адаптивных механизмов является доминирующей чертой ПИФАС и может служить комбинаторным биомаркером в диагностике ПИФАС и ХЗИЭ.
Его уникальной особенностью является широкая палитра аутоАТ, ответственных за мультисеропозитивность и, таким образом, их можно считать воспалительными аутоиммунными биомаркерами, например, анти-B7-HI аутоАТ. Как пример,: аутоиммунный миокардит (АИМ), как правило, развивается у генетически предрасположенных лиц, инфицированных CVB3 или родственными вирусами, представляющие типичную молекулярную мимикрию. Наличие СМ-AR ЦТК и анти-CM аутоАТ является необходимым условием для развития и инициирования АИМ и служить биомаркерами в диагностике АИМ.
Между тем, совершенствование изучения патогенеза хронических заболеваний инфекционной этиологии должно улучшить ситуацию для профилактики болезней. Необходимо получить определенный тип ПИФАС, а затем использовать его в качестве комбинаторного биомаркера, а так же разработать превентивные стратегии для диагностики ПИФАС на субклинических стадиях.
Список литературы
1. Баранов В.С. Молекулярная медицина: молекулярная диагностика, превентивная медицина и генная терапия. Молекулярная биология. 2000. Т. 34. №4. С.684-6954.
2. Зеленин А.В. Генная терапия на границе третьего тысячелетия // Вестник Российской академии наук. 2001. Т. 71. № 5. С. 387–395.
3. Balazs A.B., Chen J., Hong C.M., Rao D.S., Yang L., Baltimore D. Antibody-based protection against HIV infection by vectored immunoprophylaxis. Nature. 2011. V. 481. P.81-84.
4. Bals R., Weiner D.J., Moscioni A.D., Meegalla R.L., Wilson J.M. 1999. Augmentation of innate host defense by expression of a cathelicidin antimicrobial peptide. Infect Immun V.67. P.6084–6089.
5. Beltran W.A., Cideciyan A.V., Lewin A.S., Iwabe S., Khanna H., Sumaroka A., Chiodo V.A., Fajardo D.S., Roman A.J., Deng W.T., Swider M., Aleman T.S., Boye S.L., Genini S., Swaroop A., Hauswirth W.W., Jacobson S.G., Aguirre G.D. Gene therapy rescues photoreceptor blindness in dogs and paves the way for treating human X- linked retinitis pigmentosa. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012. V.109. P.2132-2137.
6. Berkhout B., Sanders R.W. Gene therapy as a vaccine for HIV-1. Expert Opin Biol Ther. 2012. V.12. P.1315- 1321.
7. Gaudet D., Methot J., Dery S., Brisson D., Essiembre C., Tremblay G., Tremblay K., de Wal J., Twisk J., van den Bulk N., Sier-Ferreira V., van Deventer S. Efficacy and long-term safety of alipogene tiparvovec (AAV1- LPLS447X) gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: an open-label trial. Gene Ther. 2013. V.20. P.361-369.
8. Giacca M. Gene thrapy. 2010, XXII, 306p. Springer, ISBN 978-88-470-1643-9
9. Lazarev V.N., Polina N.F., Shkarupeta M.M., Kostrjukova E.S., Vassilevski A.A., Kozlov S.A., Grishin E.V., Govorun V.M. Spider venom peptides for gene therapy of Chlamydia infection. Antimicrob Agents Chemother. 2011. V.55. P.5367-5369.
