Новости
09.05.2023
с Днём Победы!
07.03.2023
Поздравляем с Международным женским днем!
23.02.2023
Поздравляем с Днем защитника Отечества!
Оплата онлайн
При оплате онлайн будет
удержана комиссия 3,5-5,5%








Способ оплаты:

С банковской карты (3,5%)
Сбербанк онлайн (3,5%)
Со счета в Яндекс.Деньгах (5,5%)
Наличными через терминал (3,5%)

FOXP3+ T-РЕГУЛЯТОРНЫЕ КЛЕТКИ КАК ОДИН ИЗ ВАЖНЕЙШИХ КОМПОНЕНТОВ КОНТРОЛЯ АУТОИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА

Авторы:
Город:
Москва
ВУЗ:
Дата:
24 января 2016г.

Сахарный диабет 1 типа – хроническое заболевание воспалительной природы, являющееся следствием селективной аутоиммунной деструкции β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Данное заболевание имеет множественную этиологию, включая взаимодействие β-клеток, иммунной системы и с факторами окружающей среды у людей с генетической предрасположенностью к заболеванию. Единственным на сегодняшний день средством лечения данного заболевания является заместительная инсулинотерапия, которая устраняет симптомы гипергликемии, но не предотвращает появления осложнений (микро-, макроангиопатии). Таким образом, появление различных осложнений в результате СД 1 приводит к инвалидизации населения, что в свою очередь увеличивает нагрузку на государственный бюджет в области здравоохранения. Тем самым, становится очевидным, то что поиск новых методов лечения и диагностики СД 1 типа достаточно актуален в настоящее время. Одним из инструментов диагностики СД 1 может являться определение количества и активности Foxp3+ T-регуляторных клеток, о которых и пойдет речь в данной статье.
FOXP3+ T-регуляторные клетки – основные регуляторы иммунной системы.
Естественные CD4+ T-регуляторные (nTreg) клетки, которые экспрессируют Foxp3 и развиваются в тимусе, представляют уникальное направление дифференцировки со способностью супрессии аутоиммунного и патологического ответов. Они представлены 1-10% CD4+ T-клетками в тимусе или циркулирующими в периферической крови у мышей и человека, способными подавлять активацию и функционирование субпопуляций различных иммунных эффекторных клеток [1]. Кроме того, T-регуляторные клетки могут дифференцировать в периферии из обычных Т-клеток в результате рецепции антиген-специфичных воздействий наряду с сигналами толерогенных цитокинов. Естественные и индуцированные Treg клетки характеризуются конститутивной экспрессией цепи IL-2Rα и преимущественно экспрессируют Foxp3. Важность Foxp3 была продемонстрирована мутацией в гене foxp3 у пациентов с расстройством регуляции иммунного ответа (IPEX), результатом которой была утрата функции Т-клеток и развитие мультиорганного аутоиммунитета, включая СД1. Было обнаружено, что некоторые факторы, таких как ИЛ-2 и TGFβ, могут увеличивать стабильность Foxp3 через деметилирование CpG мотивов в пределах консервативных областей промотора Foxp. Механизм опосредованной регуляторными Т-клетками супрессии включает несколько факторов на поверхности клетки и растворимых факторов, которые непосредственно контролируют активацию эффекторных клеток. Супрессия вероятно опосредована контактным(клетка-клетка) механизмом и продукцией иммунномодуляторных цитокинов, таких как IL-10 и TGF-β, IL-35, которые ингибируют дендритные клетки и Т-клеточную активность.[3,4]




Рис.1. Контроль аутоиммунитета в патогенезе СД1 Foxp3+Т-регуляторными клетками.

Foxp3+ Т-регуляторные клетки экспрессируют высокий уровень IL-2Ra или CD25 и зависят от IL-2, выделяемого эффекторными Т-клетками. Местное нарушение продукции IL-2 может провоцировать СД1 посредством нарушения функции Т-регуляторных клеток. Т-регуляторные клетки продуцируют иммуносупрессивный цитокин IL-10, результатом действия которого является угнетение действия провоспалительных цитокинов (ИФН-гамма, IL-17) и понижение размножения популяции эффекторных клеток. Однако, на протяжении прогрессирования СД 1 типа, воспалительные сигналы могут провоцировать утрату экспрессии Foxp3. Эти клетки, называемые ex-Foxp3 Treg клетки, приобретают фенотип эффекторных клеток в отношении транскрипционных факторов экспрессии, продукции провоспалительных цитокинов и влияния на патологию сахарного диабета. [3,4]
Иммунопротективная роль T-регуляторных клеток при СД1.
Жизненная важность Т-регуляторных клеток в случае аутоиммунного сахарного диабета точно определена. У NOD мышей уменьшение CD4+CD25+ Т-регуляторных клеток ускоряет развитие СД1. Кроме того, прекращение костимулирующих путей, которые необходимы для гомеостаза Treg клеток, таких как CD28 и индуцибельный ко-стимулятор (ICOS), у NOD мышей усиливает развитие СД1. [1]
В исследованиях было показано, что прогрессия СД1 у NOD мышей связана с уменьшением числа и функции Treg клеток при воспалении островковых клетках и при дефектах в продукции IL-2 эффекторными клетками. В общем, это демонстрирует то, что Treg клетки являются основными контроллерами иммунного гомеостаза в периферии. Однако, более недавние исследования показали, что Treg клетки могут становится нестабильными и утрачивать способность экспрессии Foxp3 в воспаленных панкреатических областях на протяжении прогрессирования СД1. У NOD мышей недостаток внутри островкового IL-2 приводит к супрессии и последующей редукции экспрессии IL-2. Эти ex-Foxp3+ T клетки продуцируют воспалительные цитокины, такие как ИФН-гамма и IL-17 и имеют повышенный иммунопатогенный потенциал. Похожее наблюдение было проделано с больными СД1, у которых было обнаружено значительное повышение числа ИФН-гамма и IL-17, секретируемых Foxp3+ Treg клетками. [4]
Адаптивные регуляторные клетки, как разновидность регуляторных Т-клеток.
В отличие от nTreg клеток, aTreg клетки представлены меньшей и более разнообразной популяцией. Вследствие ограниченной физиологической характеристики, aTreg, которые возникают физиологически, часто неразличимы с nTreg клетками. К тому же, они могут быть более важными в угнетении иммунных ответов при устранении инфекций, чем при поддержании аутотолерантности, однако, было подтверждено, что они участвуют в контроле аутоиммунного ответа при СД1.[2]
Антигены бета-клеток подвергаются процессингу и презентации дендритными клетками в периферических лимфатических узлах и инициируют активацию аутореактивныхэффекторных Т-клеток. В отсутствие контроля, эти клетки будут мигрировать в поджелудочную железу и опосредовать деструкцию бета-клеток. aTreg клетки, полученные invitro посредством стимуляции анти-CD3 в присутствии ИЛ-2 и TGF-бета, продуцируют ИЛ-10 и TGF-бета и способны супрессировать аутореактивные эффекторные Т-клетки и защищать или вызывать обратное развитие диабета. Также, aTreg могут ускорять дифференциацию эндогенных aTreg из наивных CD4+Т-клеток в панкреатических лимфатических узлах посредством продукции ИЛ-2 и TGF-бета. Несмотря на знание точного механизма aTreg, их действие неясно, но они играют решающую роль в контроле деструкции бета-клеток. (Рисунок 2) [2]


Рис.2. Возможная функция aTreg лимфоцитов в контроле СД1.

Таким образом, рассмотрев разновидности регуляторных Т-лимфоцитов и их функции, видно, что они являются перспективным как диагностическим, так и терапевтическим инструментом в лечении большинства заболеваний, имеющих аутоиммунную природу, таких сахарный диабет 1 типа и в ближайшем будущем могут войти в концепцию персонифицированного лечения данного вида заболеваний.

Список литературы

1. Benno Weigmann1, Randi Kristina Franke, and Carolin Daniel.Immunotherapy in Autoimmune Type 1 Diabetes. DOI 10.1900/RDS.2012.9.68;
2. Cheng-Rui Li, Bas J.G. Baaten, and Linda M. Bradley. Harnessing memory adaptive regulatory T cells to control autoimmunity in type 1 diabetes. Journal of Molecular Cell Biology (2012), 4, 38–47;
3. Cerosaletti K, Schneider A, Schwedhelm K, Frank I, Tatum M, et al. (2013) Multiple Autoimmune-Associated Variants Confer Decreased IL-2R Signaling in CD4+CD25hi T Cells of Type 1 Diabetic and Multiple Sclerosis Patients. PLoS ONE 8(12): e83811. doi:10.1371/journal.pone.0083811;
4. Mara Kornete, Edward S. Mason and Ciriaco A. Piccirilo. Immune regulation in T1D and T2D: prospective role of Foxp3+Treg cells in disease pathogenesis and treatment. FrontiersinEndocrinology. June 2013, Volume 4, Article 76.