КОМОРБИДНЫЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

Коморбидный фон пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) отягощен отнюдь не меньше соматического статуса «сосудистых» больных, при этом очевидно, что ХОБЛ в свою очередь по ряду клинических и лабораторных показателей усугубляет клиническое течение абсолютного большинства известных сегодня заболеваний. Доказательства этого постулата можно найти в эпидемиологических работах отечественных и зарубежных терапевтов и пульмонологов. Результаты этих исследований, демонстрируют данные, согласно которым у больных ХОБЛ:

·   в 85% случаев имеет место гипертоническая болезнь с поражением органов-мишеней;

·   у 64% пациентов выражен коронарный атеросклероз;

·   в 19% случаев есть анамнез перенесенного ишемического инсульта;

·   в 21% случаев подтверждается диагноз тромбоэмболии легочных артерий;

·   у 39% больных избыточно развита жировая клетчатка;

·   у 14% пациентов констатируется тяжелый дефицит массы тела;

·   в 27% случаев диагностируются злокачественные новообразования разных локализаций;

·   в 34% случаев присутствует доброкачественная гиперплазия предстательной железы;

·   у 67% пациентов имеется снижение минеральной плотности костной ткани и т. д. [22]

По мнению некоторых авторов наличие коморбидности на фоне ХОБЛ является скорее правилом, чем исключением, т.к. 96,4% больных ХОБЛ в возрасте 45 лет и старше имеют не менее одного сопутствующего заболевания, влияющего на лечение этой бронхолегочной патологии [27].

Термин «коморбидность» (comorbidity) впервые предложил A. R. Feinstein (1970). Он вкладывал в это понятие представление о наличии дополнительной клинической картины, которая уже существует или может сформироваться самостоятельно помимо текущего заболевания и отличается от него.

На ежегодном конгрессе ERS в 2009 г. исследователи из Великобритании J. Feary, N. Barnes представили результаты исследований компьютерной базы The Health Improvement Network, объединяющей более 5 млн историй болезни пациентов. Согласно этому исследованию, пациенты с ХОБЛ в 5 раз чаще имеют диагноз сердечно-сосудистых заболеваний; в группе от 35 до 45 лет у пациентов с ХОБЛ в 7,6 раза выше шансы наличия коморбидной сердечно-сосудистой патологии; у молодых пациентов с ХОБЛ риск развития инфаркта миокарда возрастает в 12 раз.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются наиболее частой причиной смертности в большинстве развитых стран. ССЗ атеросклеротического генеза – это хронические заболевания, развивающиеся скрыто на протяжении всей жизни и проявляющиеся развернутой патогенетической картиной к моменту появления симптомов (Рисунок 1) [25, 28].

В настоящее время ХОБЛ рассматривается как системное заболевание, при стабильном течении которого определяются такие показатели, как уровень циркулирующих лейкоцитов, С-реактивный белок (CРБ), IL-6, IL-8, TNF-α, фибриноген. Известно, что риск сердечно-сосудистых заболеваний возрастает при хронических воспалительных процессах. В частности, при ХОБЛ существует прямая связь между величиной системного воспалительного ответа и жесткостью артерий [10, 15]. Также известно, что острые сердечно-сосудистые события являются частой причиной смерти больных ХОБЛ, в то время как у пациентов с ХОБЛ снижение ОФВ1 на 10 % повышает сердечно-сосудистую смертность на 28 % [18].

Каким же образом системное воспаление при ХОБЛ способствует развитию сердечно сосудистых заболеваний? Провоцирующим фактором обострений ХОБЛ обычно оказывается эпизод трахеобронхиальной вирусной или бактериальной инфекции, неизбежно приводящий к активизации воспаления в дыхательных путях. Далее происходит активация гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, рост и дифференцировка гранулоцитов, макрофагов, обеспечивающих воспалительные реакции в тканях. Активация Il-6 и фибриногена приводит к усиленной коагуляции, нестабильность автономной нервной системы – к аритмии; повышенное количество ФНО-α и С-реактивного протеина – к прогрессированию атеросклероза. Ведущим фактором, способствующим развитию сердечно-сосудистой патологии у больных ХОБЛ, является дисфункция эндотелия. Патологическими последствиями дисфункции эндотелия являются повышение сосудистого тонуса, патологическая вазоконстрикция на стимулы, увеличение агрегации тромбоцитов, пролиферация и миграция гладкомышечных клеток, экспрессия адгезивных молекул, адгезия моноцитов. Все эти состояния приводят к ускорению развития поражения органов-мишеней, прогрессированию артериальной гипертензии, ускорению развития атеросклероза и склонности к тромбообразованию [6].

Основными вариантами сердечно-сосудистых  заболеваний при  ХОБЛ являются ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ) и сердечная недостаточность (СН). Согласно данным европейских исследователей заболеваемость ХОБЛ и ИБС у больных старших возрастных групп – 62 %, уровень смертности при сочетании этих двух патологий – более 50 %. У пациентов с впервые выявленным ХОБЛ частота инфарктов миокарда выше, чем в популяции, в 5,5 раза, частота ОНМК выше в 3,3 раза; происходит повышение госпитальной смертности у пациентов с сердечной недостаточностью, а также до 20 % пациентов с выявленным ХОБЛ имели не диагностированную ранее сердечную недостаточность [27, 28].

Артериальная гипертензия  у больных  ХОБЛ  представляет одно из частых коморбидных состояний в клинике внутренних болезней, что является предметом конструктивного взаимодействия интернистов, кардиологов, пульмонологов. АГ выявляется у больных ХОБЛ с различной частотой (от 6,8 % до 76,3 %), составляя в среднем 34,3 %. Существуют две точки зрения на сочетание АГ и ХОБЛ: наличие двух независимых заболеваний у больных пожилого возраста; ХОБЛ является причиной развития АГ, что дает основание рассматривать АГ у данной категории пациентов как симптоматическую и даже обозначать ее пульмогенной АГ (по аналогии с нефрогенной, эндокринной и т. д.). В любом случае, принимая во внимание две точки зрения на взаимное сосуществование АГ и ХОБЛ, наличие гипоксии при ХОБЛ усугубляет тяжесть и способствует прогрессированию уже существующей АГ, либо содействует становлению симптоматической АГ [24].

Пациенты с сочетанием артериальной гипертензии и ХОБЛ характеризуются более высокой ЧСС, более частым развитием поражения почек и более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при сопоставимой с больными АГ без ХОБЛ величине артериального давления (АД). Артериальная гипертензия у пациентов с ХОБЛ характеризуется более ранней манифестацией, более высокой степенью повышения АД, сопровождается в большем проценте случаев поражением органов-мишеней, что в целом способствует увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений. Широкое внедрение в клиническую практику таких методов исследования, как холтеровское мониторирование, ультразвуковое исследование сердца, нагрузочное тестирование, позволило установить, что хроническое обструктивное заболевание легких следует рассматривать как фактор, повышающий риск развития ИБС в 2–3 раза. Сочетаемость ИБС и ХОБЛ, по данным различных исследований, у лиц старших возрастных групп достигает 62 %, а 15-летняя выживаемость таких пациентов составляет не более 25 % [26].

Основные патогенетические факторы, объединяющие такие патологические процессы, как ХОБЛ и ИБС, – это курение и свободнорадикальное окисление. Следует учитывать также возрастные морфофункциональные изменения дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Курение – основной фактор экзогенного повреждающего воздействия на дыхательные пути, приводящий к развитию ХОБЛ. Табачный дым содержит около 4700 различных токсических веществ, истощающих защитную антиоксидантную и антипротеазную функцию органов дыхания. Это способствует активации свободнорадикальных процессов не только в легких, но и в системном кровотоке. С течением времени в дыхательных путях развивается хронический воспалительный процесс, в том числе с участием микробной флоры. Длительное течение воспалительного процесса сопровождается образованием и попаданием в общий кровоток медиаторов воспаления: простагландинов, лейкотриенов, интерлейкинов, фактора некроза опухолей и др. Системное действие медиаторов воспаления сопровождается активацией процессов свободнорадикального окисления [20]. Воздействие свободных радикалов на сосудистую стенку приводит к активации процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран, нарушению рецепторной функции эндотелия. Эти процессы способствуют снижению эффективности утилизации эндотелием липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и проникновению их в субэндотелиальный слой. В субэндотелиальном слое ЛПНП захватываются макрофагами, которые постепенно превращаются в пенистые клетки, дающие начало формированию атеросклеротической бляшки (Рисунок 2) [28].

Действие свободных радикалов на ЛПНП приводит к модификации их белковой части – апопротеина. Модифицированные ЛПНП не распознаются рецепторами эндотелия, концентрация их в крови повышается.

При анализе сочетания ХОБЛ и нарушений ритма сердца обнаруживается, что при длительной регистрации ЭКГ у больных ХОБЛ нарушения ритма сердца регистрируются в 79–92 % случаев; при нагрузочном тесте (тредмил) их частота достигает 100 %; при сочетании ХОБЛ и ИБС нарушения ритма сердца наблюдаются с еще большей частотой – от 80,1 до 96,7 % [11, 13].

Одним из немаловажных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний является ожирение. В настоящее время хорошо известно, что ожирение – это состояние системного воспалительного ответа, а жировая ткань не инертная субстанция, а активно секретирующий источник провоспалительных медиаторов (адипокинов), таких как С-реактивный протеин, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкины (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13), ингибитор активатора плазминогена, сосудистый эндотелиальный фактор роста, протеин хемотаксиса моноцитов. Уровни адипокинов повышаются пропорционально ИМТ, а кроме того, связаны с развитием инсулиннезависимого сахарного диабета и атеросклероза.

При ожирении угнетен синтез противовоспалительного цитокина адипонектина и IL-10. Ожирение сопровождается оксидантным стрессом, о чем свидетельствует повышение уровня 8-изопростана и других маркеров как в крови, так и в легких по мере роста индекса массы тела [29]. Особенность метаболизма жировой ткани при избыточной массе тела вносит весомый вклад в состояние системного воспаления. Накопление жира опережает ангиогенез и сопровождается увеличением дистанции между адипоцитами и капиллярами, поэтому жировая ткань претерпевает состояние локальной ишемии. В ишемических зонах происходит гибель отдельных клеток, активная инфильтрация макрофагами, синтез провоспалительных медиаторов, включая TNF-α и IL-6. В свою очередь, гипоксия вследствие бронхоспазма при ХОБЛ усиливает ишемию жировой ткани и степень воспаления [13]. По данным Schokker et al. (2007), 17 % больных ХОБЛ страдают ожирением. Даже при отсутствии первичной патологии легких ожирение, особенно абдоминальный его тип, имеет глубокое патофизиологическое влияние на систему дыхания, нарушая вентиляционную функцию, респираторную механику, силу и выносливость дыхательных мышц, газообмен, контроль дыхания, переносимость физической нагрузки, что приводит в результате к дыхательной недостаточности.

Метаболический синдром, включающий абдоминальное ожирение, гипер- и дислипидемию, артериальную гипертензию, нарушение толерантности к углеводам и/или инсулинорезистентность, часто ассоциируется с повышением коагуляционного потенциала плазмы крови и провоспалительной активацией [9]. У пациентов с ХОБЛ достаточно часто отмечают ≥1 признаков метаболического синдрома [9] или остеопороз (в 70 % случаев), которые могут оказывать негативное влияние на физическую активность пациентов [15]. Необходимо отметить, что ХОБЛ можно рассматривать как независимый маркер некоторых компонентов метаболического синдрома, таких как снижение толерантности к углеводам или сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия или редукция минеральной плотности костной ткани. Отметим, что сахарный диабет 2-го типа часто ассоциируется не только с артериальной гипертензией, абдоминальным ожирением, различными кардиоваскулярными заболеваниями, но и с нарушением легочной функции и снижением ОФВ1, ухудшая клиническую картину и эволюцию ХОБЛ.

Необходимо отметить, что интенсивность системной провоспалительной активации у пациентов с ХОБЛ хорошо коррелирует с риском возникновения метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа. Примечательно, что в когорте пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующим ХОБЛ наблюдаются более высокие концентрации СРП, фибриногена, ИЛ-6, ФНО [32], а также наиболее низкий уровень плазменного альбумина, по сравнению с лицами без обструктивных заболеваний легких, независимо от их пола и возраста [11, 13]. Таким образом, метаболический синдром/сахарный диабет 2-го типа, с одной стороны, а также нарушение бронхиальной проходимости и снижение легочной функции – с другой, могут взаимно потенцировать друг друга [12].

При использовании критерия уменьшения массы тела < 90 % от идеальной в нескольких эпидемиологических исследованиях было установлено, что дефицит массы тела может быть верифицирован у 24– 35 % пациентов с ХОБЛ. Причем последний также рассматривается в качестве независимого прогностического фактора высокого риска возникновения ХОБЛ [5].

Кроме того, в когорте пациентов с уже документированной ХОБЛ дефицит массы тела коррелирует с вероятностью наступления неблагоприятного исхода даже лучше, чем редукция ОФВ1 [2]. В качестве основной причины уменьшения массы тела рассматривается системная воспалительная активация. Избыточная продукция цитокинов, преимущественно ИЛ-2 и ИЛ-6, приводит к снижению секреции адипонектина и лептина [2], что индуцирует липолиз и способствует формированию респираторной кахексии.

Анемия – достаточно частое явление у пациентов с ХОБЛ. Предполагалось существование взаимосвязи между частотой верификации анемии и респираторной кахексией [1, 16]. В свою очередь, M. John и соавторы (2005) [7] отметили, что 13 % пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ без дефицита массы тела имеют высокий уровень эритропоэтина при низких значениях содержания гемоглобина и эритроцитов. По мнению исследователей, это может быть связано с формированием резистентности к эритропоэтину за счет выраженной системной провоспалительной активации, преимущественно избыточным пулом ИЛ-6. Вместе с тем авторы исследования не выявили корреляции между тяжестью ХОБЛ, с одной стороны, и выраженностью анемического синдрома, массой тела пациентов – с другой.

Если принять во внимание эпидемиологические данные о частоте остеопороза и ХОБЛ, то выявляется очевидная тенденция к увеличению частоты заболеваемости с возрастом. Поэтому, казалось бы, можно говорить о естественной «возрастной коморбидности» ХОБЛ и остеопороза. Этот фактор не вызывает сомнений, однако имеющиеся по данной проблеме исследования показывают, что в развитии остеопороза у больных ХОБЛ может иметь значение целый ряд других причин. Основными причинами развития остеопороза при ХОБЛ являются хронический воспалительный процесс, увеличение продукции провоспалительных цитокинов; гипоксия (бронхиальная обструкция, гиповентиляция, уменьшение минутного объема дыхания, недостаточность кровообращения), накопление СO2, молочной кислоты в крови, хронический респираторный ацидоз; применение глюкокортикоидов; иммобилизация [23]. Остеокласты (клетки, разрушающие кость) происходят из моноцитарно- макрофагального ростка. Ключевым механизмом взаимосвязи между костной тканью и стенкой сосудов является роль тканевых или циркулирующих макрофагальных клеток. В стенке артерий макрофаги играют ключевую роль в развитии и прогрессировании атеросклеротических бляшек, для костей же крайне важной является степень созревания остеокластов и разрушения ими костной ткани [8, 21]. Низкая минеральная плотность костей (МПК) является независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности у пожилых мужчин и женщин, более ценным, чем уровни артериального давления и холестерина крови [19]. У женщин в постменопаузальном возрасте уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) достоверно обратно пропорционально связан с МПК, что позволяет предположить, что липиды и костная ткань «имеют общие факторы, связывающие остеопороз и атеросклероз» [21]. Кальцификация аорты и коронарных артерий широко распространены у пожилых и могут являться основой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. При этом они связаны с признаками резорбции костей и переломами позвоночника [17].

Одной из ведущих клинических проблем для больных с ХОБЛ являются тревожно-депрессивные состояния. На тяжелых стадиях заболевания, характеризующихся дыхательной недостаточностью, пациенты, в силу физической немощности, малоподвижны и склонны к депрессии. Изменения в психоэмоциональной сфере также относятся к системным эффектам ХОБЛ. Наряду с этим несколько систематических обзоров и метаанализов выявили, что симптомы депрессии являются предикторами последующего развития ИБС. Также известно, что панические атаки повышают риск возникновения сердечно-сосудистых событий, генерализованная тревога и фобии могут утяжелять течение имеющихся ССЗ.

Таким образом, данные литературы показывают высокую распространенность патологии сердечно- сосудистой системы в сочетании с хроническим обструктивным заболеванием легких, на фоне которых формируются атеросклероз, анемия, ожирение или кахексия, остеопороз и депрессия.

При наличии у больных этой сочетанной патологии наблюдается их непосредственное воздействие друг на друга и риск развития синдрома взаимного отягощения, терапия которого усложняется.

 

Список литературы

1.      Agusti A. (2006) Thomas a. Neff lecture. Chronic obstructive pulmonary disease: a systemic disease. Proc. Am. Thorac. Soc., 3 (6):478–481.

2.      Broekhuizen R., Vernooy J. H., Schols A. M. et al. (2005). Leptin as local inflammatory marker in COPD. Respir. Med., 99 (1):70–74.

3.      Buist A. S., Mc. Burnie M. A., Vollmer W. M. et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study // Lancet. – 2007. – Vol. 370. – P. 741–750.

4.      Global initiative for Chronic Obstractive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, manegement, and prevention of chronic obstractive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2011.

5.      Harik-Khan R. I., Fleg J. L., Wise R. A. Body mass index and the risk of COPD. Chest, 2002, 121 (2):370–376.

6.      Hurst J. R. Роль бронхиального и системного воспаления в патогенезе хронической обструктивной болезни легких. Hot Topics Respir med 2010; 5 (15):17–21.

7.      John M., Hoernig S., Doehner W., Okonko D. D., Witt C., Anker S. D. (2005) Anemia and inflammation in COPD. Chest, 127 (3): 825–829.

8.      Kwan Tat S., Padrines M., Theoleyre S., Heyman D., Fortun Y. IL–6, RANK, TNF–alpha/IL–1: interrelations in bone resorption. Cytokine Growth Factor Rev 2004;15:49–60.

9.      Marquis K., Maltais F., Duguay V. et al. The metabolic syndrome in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J. Cardiopulm. Rehabil., 25 (4):2005. – 226–232.

10.   Oudijk E.J., Lammers J. W., Koenderman L. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. Suppl., 2003, 46:5s–13s.

11.   Pai J. K., Pischon T., Ma J. et al. Inflammatory markers and the risk of coronary heart disease in men and women. N. Engl. J. Med.,2004, 351 (25): 2599–2610.

12.   Poulain M., Doucet M., Major G. C. et al. The effect of obesity on chronic respiratory diseases: pathophysiology and therapeutic strategies. CMAJ, 2006, 174 (9): 1293–1299.

13.   Ridker P. M., Hennekens C. H., Buring J. E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N. Engl. J. Med., 2000, 342 (12): 836–843.

14.   Sabit R., Bolton C. E., Edwards P. H. et al. (2007) Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 175 (12). – 2007. – 1259–1265.

15.   Sabit R., Bolton C. E., Edwards P. H. et al. Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2007. – 175 (12):1259–1265.

16.   Schols A. M. (2002). Pulmonary cachexia. Int. J. Cardiol., 85 (1): 101–110.

17.   Schulz E., Arfai K., Liu X., Sayre J., Gilsanz V. Aortic calcification and the risk of osteoporosis and fractures. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:4246–53.

18.   Sin D. D., Anthonisen N. R., Soriano J. B., Agusti A. G. (2006) Mortality in COPD: role of comorbidities. Eur. Respir. J., 28 (6):1245–1257.

19.   Tankor L.B., Bagger Y. Z., Christiansen. Low bone mineral density in the hip as a marker of advanced atherosclerosis in elderly women. Calcif Tissue Int 2003; 73:15–20.

20.   Why is tobacco a public health priority? [Computer file] – 2007. – Mode of access: http://www. who.com/Tobacco Free Initiative.

21.   Yamaguchi T., Sugimoto T., Yano S et al. Plasma lipids and osteoporosis in postmenopausal women. Endocr J 2002; 49:211–17.

22.   А. Л. Вёрткин,  А. С. Скотников, О. М. Губжокова. Коморбидность при хронической обструктивной болезни легких: роль хронического системного воспаления и клинико-фармакологические ниши рофлумиласта. – Лечащий врач. – 2013, №9

23.   Глухов А. В., Моногарова Н.Е., Кабанец Н. Ц. и др. Остеопороз и хроническое обструктивное заболевание легких/ Новости медицины и фармации. – Пульмонология (318). – 2010.

24.   Кароли Н. А., Ребров А.П. Артериальная гипертензия у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. – Клиницист. – 2011; 2:20–30.

25.   Кароли Н. А., Ребров А.П. Хроническая обструктивная болезнь легких и кардиоваскулярная патология. – Клиницист. – 2007; 1:13-9.

26.   Козлова  Л.И.  Функциональное  состояние  респираторной  и  сердечно-сосудистой  систем  больных хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 2001.

27.   Коррейа Л.Л., Лебедев Т.Ю., Ефремова О.А., Прощаев К.И., Литовченко Е.С. – Проблема полиморбидности при сочетании хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистых заболеваний. – Научные ведомости. 2013. №4 (147), выпуск 21. с. 12-17

28.   Куценко М.А., Чучалин А.Г. - Парадигма коморбидности: синтропия ХОБЛ и ИБС РМЖ№5 от 04.03.2014 стр 389

29.   Яшина Л.А., Ищук С.Г. Бронхиальная астма у больных с ожирением – особый фенотип заболевания / Астма и аллергия. – № 4. – 2011. – С. 46–49.