23 января 2016г.
I. Актуальность проблемы
В настоящее время в структуре инфекционной патологии отмечается непрерывный рост доли хронических заболеваний, вызываемых условно-патогенными (―оппортунистическими‖) микроорганизмами и возбудителями с атипичными биологическими свойствами, в частности, с множественной резистентностью к антибактериальным препаратам. В хронизации инфекционных заболеваний и развитии осложнений важную роль, помимо традиционной генетической предрасположенности, играет ряд факторов, среди которых ключевое место принадлежит:
(а) особенностям иммунореактивности пациента. Прогрессирование хронических заболеваний инфекционной природы зависит от комбинации целого ряда факторов, в числе которых особое место принадлежит иммунологическому синдрому (ИС) отражающему характер и масштаб нарушений иммунного гомеостаза. ПИКИС как форма ассоциированной с основным (инфекционным) заболеванием вторичной (синдромальной) иммунопатологии спровоцирован либо инфекционными факторами различной природы, либо течением самого заболевания и его осложнениями, либо неадекватно применяемыми антимикробными средствами. К наиболее часто встречающимся формам такого синдрома следует отнести:
(1) синдром постинфекционного вторичного иммунодефицита (СПИВИД)
(2) постинфекционный аутоиммунный синдром (ПИФАС);
(3) комбинированный аутоиммунный синдром в сочетании с постинфекционным вторичным иммунодефицитом (СПИВИДАС).
(б) патогенному потенциалу микробного возбудителя, который часто образует микробные ассоциаты (эндогенные микробиоты), что расширяет спектр их патогенных свойств, отсутствующих среди монокультур. При этом фактором, определяющим развитие того или иного типа иммунного ответа и, соответственно, той или иной формы КИС, является локализация этиопатогена - внеклеточная или внутриклеточная. Последнее обстоятельство важно не только с патогенетической, но и с клинической точки зрения, ибо значительная часть микроорганизмов, обладая способностью ускользать от иммунного ответа и, тем самым, искажать сценарий генетически запрограммированного иммунного ответа, создают для пациента непрогнозируемые риски осложнений, а для врача - дополнительные трудности с выбором адекватной схемы лечения.
II. Иммунопатологические факторы как биоиндикаторы и биопредикторы ПИФАС и хронизации процесса
1. Медиаторы воспаления, содержание которых достигает максимума у больных с ПИФАС и снижается в направлении от СПИВИДАС к СПИВИД.
2. Аномалии наследственной ветви иммунитета
Для СПИВИД наиболее типичным является выраженное угнетение механизмов наследственного иммунитета; для ПИФАС и СПИВИДАС более значимыми являются диспропорции в отдельных звеньях наследственного иммунитета и/или дисбаланс среди конкретных факторов этой ветви, а именно: дефекты комплемента, дефекты механизмов фагоцитоза и цитотоксичности, дефекты в популяциях дендритных клеток.
3. Аномалии адаптивной ветви иммунитета
Дефекты Т-клеточного звена иммунитета. Для СПИВИД характерным является угнетение Т-клеточных функций в сочетании с диспропорциями в ряде иммунорегуляторных компонентов и ростом интенсивности апоптоза Т-лимфоцитов. Для ПИФАС и СПИВИДАС, наоборот, весомым является активация Т-клеточного звена
- ярко выраженная при ПИФАС и ограниченная – при СПИВИДАС. Дефекты гуморального звена иммунитета. Угнетение гуморальных механизмов иммунитета типично для СПИВИД, тогда как для ПИФАС и СПИВИДАС, наоборот, характерна их активация.
4. Диспропорции в составе цитокинового спектра крови.
Для СПИВИД характерно снижение большинства провоспалительных цитокинов, тогда как для ПИФАС – доминирование последних, а при СПИВИДАС - формирование выраженных диспропорций в составе цитокинового спектра в целом.
III. ПИФАС как главный фактор формирования картины хронического воспаления аутоиммунной природы Сегодня известен целый ряд аутоиммунных заболеваний, основу патогенеза которых составляет аутоиммунный синдром, спровоцированный ломкой толерантности и обусловленный появлением аутоантител (аутоАТ) и аутореактивных ЦТЛ в сочетании с формированием характерной картины хронического воспаления аутоиммунной природы. Для развития картины аутоиммунной патологии критичным является участие сразу
нескольких групп наследственных факторов, определяющих:
(1) общую предрасположенность человека к аутоагрессии;
(2) характер (а точнее, набор) аутоиммунных поражений, топически-ориентированный (в случае органо- или тканеспецифической патологии;
(3) наличие арсенала вспомогательных инструментов, обеспечивающих длительное поддержание состояния аутоагрессии.
Структурное сходство микробных эпитопов и органотканевых аутоэпитопов (а это и есть феномен перекрестной специфичности или молекулярной мимикрии) способно приводить при соблюдении ряда условий к активации аутореактивных ЦТЛ (которые, кстати, присутствуют у большинства здоровых людей в фоновых количествах).
В случае если, хотя бы один из эпитопов инфекционного патогена обладает мимикрией с антигеном (или антигенами) органов и тканей пациента, то именно этот эпитоп и становится первичным индуктором аутоагрессии и, соответственно, инициирующим фактором ПИФАС. При этом в основе самого феномена молекулярной мимикрии лежат структурные особенности тримолекулярного комплекса HLA-пептид-TCR, которые ограничивают диапазон специфичности распознавания пептидов TCR, придавая данной специфичности дегенеративный (вырожденный) характер. В ряде случаев это позволяет возбудителю, избегая иммунологического надзора, длительно персистировать в организме такого пациента. После элиминации же микробного патогена и, соответственно, завершения инфекционной стадии заболевания роль индуктора ПИФАС берет на себя органотканевой мимикрирующий аутоэпитоп, и Т клетки, покинув полностью состояние толерантности, не только генерируют высокоактивные клоны аутореактивных цитотоксических Т-лимфоцитов, но и способствуют активации аутореактивных В-лимфоцитов, стимулируя, тем самым, формирование двух классических инструментов аутоагрессии:
(1) клеточных: аутореактивных ЦТЛ;
(2) молекулярных: антиорганных и антитканевых аутоантител.
В том случае, когда количества презентируемых аутоАГ недостаточно для активации аутореактивных Т- клеток, молекулярная мимикрия может играть пусковую роль в развитии аутоиммунного процесса.
К числу наиболее информативных моделей, иллюстрирующих ПИФАС, относятся: аутоиммунный миокардит (АИМ), аутоиммунный энцефаломиелит (АЭМ) и ИКИВП, ревматоидный артрит (РА), аутоиммунный гепатит (АИГе), аутоиммунный колиэнтерит (АКЭ), аутоиммунный панкреатит (АПКТ), аутоиммунный гастрит (АИГа), аутоиммунный гломерулонефрит (АГН), хронический пиелонефрит (ХПНФ) и др. Однако, несмотря на активное развитие фундаментальных представлений об этиопатогенезе аутоиммунных заболеваний (в первую очередь, ПИФАС), в дифференциальной диагностике, выборе адекватных протоколов этиопатогенетического лечения и прогнозировании процесса у таких больных сохраняется целый ряд нерешенных проблем, сдерживающих разработку современной системы лечебно-диагностических и прогностических критериев.
Список литературы
1. Баранов В.С. Молекулярная медицина: молекулярная диагностика, превентивная медицина и генная терапия. Молекулярная биология. 2000. Т. 34. №4. С.684-6954.
2. Зеленин А.В. Генная терапия на границе третьего тысячелетия //Вестник Российской академии наук. 2001. Т. 71. № 5. С. 387–395.
3. Balazs A.B., Chen J., Hong C.M., Rao D.S., Yang L., Baltimore D. Antibody-based protection against HIV infection by vectored immunoprophylaxis. Nature. 2011. V. 481. P.81-84.
4. Bals R., Weiner D.J., Moscioni A.D., Meegalla R.L., Wilson J.M. 1999. Augmentation of innate host defense by expression of a cathelicidin antimicrobial peptide. Infect Immun V.67. P.6084–6089.
5. Beltran W.A., Cideciyan A.V., Lewin A.S., Iwabe S., Khanna H., Sumaroka A., Chiodo V.A., Fajardo D.S., Roman A.J., Deng W.T., Swider M., Aleman T.S., Boye S.L., Genini S., Swaroop A., Hauswirth W.W., Jacobson S.G., Aguirre G.D. Gene therapy rescues photoreceptor blindness in dogs and paves the way for treating human X- linked retinitis pigmentosa. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012. V.109. P.2132-2137.
