21 января 2016г.
Введение: В процессе пре- и постнатального созревания вещества головного мозга происходит увеличение количества липидов, снижение содержания воды, за счет чего изменяются диффузионные свойства мозговой ткани. Изучение данных, полученных при обработке диффузионно-взвешенных изображений при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, наглядно продемонстрировало, что у доношенных новорожденных и здоровых детей, в процессе постнатального развития головного мозга происходит прогрессивное снижение диффузии молекул воды параллельно процессам гистологического и функционального созревания мозгового вещества. Возрастающий интерес к современным возможностям ранних терапевтических мероприятий в сочетании с участившимися случаями преждевременных родов обусловливают потребность в понимании и оценке процессов нормального созревания головного мозга и в пренатальном периоде [3, 8].
В пренатальной диагностике, наряду с ультразвуковым исследованием (УЗИ), существует дополнительный высокоинформативный метод –МРТ плода, который позволяет не только оценивать морфологические изменения, пороки развития головного мозга, но и предоставляет возможность судить о микроструктурных изменениях, происходящих в процессе созревания мозговой ткани благодаря диффузионно-взвешенной МРТ (ДВ-МРТ) [7, 9]. В отличие от традиционных импульсных последовательностей методика ДВ-МРТ основана на регистрации хаотического движения молекул воды в тканях. Количественная оценка МР-диффузии производится путем определения абсолютного значения измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) на ИКД-картах, которые автоматически строятся на основе диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ), полученных с различными значениями b-фактора градиента магнитного поля.
При созревании головного мозга плода изменяется микроструктурная организация вследствие активных процессов клеточной пролиферации, нарастания миелинизации, формирования сети нервных волокон в белом веществе и коре[6, 14]. Увеличение количества липидов, снижение содержания воды изменяют диффузионные свойства мозговой ткани. Благодаря возможности количественной оценки ИКД в мозговой ткани методика ДВ- МРТ может быть использована для объективной оценки процессов созревания головного мозга плода[5, 12]. В литературе встречается ограниченное число статей на тему неинвазивных методов оценки и количественных критериев зрелости головного мозга при нормальном гестационном развитии. Еще меньше публикаций посвящено изучению связей процессов миелинизации мозговой ткани с различными патологическими состояниями головного мозга. В связи с этим целью нашей работы стало разработка алгоритма измерения и анализ количественных показателей структурного развития головного мозга плода в норме и при различной патологии головного мозга на основе ДВ-МРТ.
Материалы и методы: В исследование включены результаты 21 МРТ головного мозга плода. Средний возраст обследованных беременных составил 31 год (от 23 до 40 лет), средний срок гестации - 26 недель (с 20 по 35 неделю).Среди обследованных плодов в 8 случаях наблюдалось нормальное развитие ЦНС. Среди оставшихся 13 наблюдений были выявлены 7 случаев вентрикуломегалии (ВМ), 4 случая агенезии мозолистого тела (АМТ), 3 случая ромбэнцефалосинапсиса, 2 случая нарушения нормальной кортикальной организации, по одному случаю легкой гипоплазии мозжечка, внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) и аномалии Киари 2. Количество выявленной патологии превышает количество обследованных плодов с нарушением развития ЦНС, так как в 6 случаях было выявлено сочетанное поражение головного мозга.
МРТ-обследование выполнялась на 1,5Т томографе Achieva (Philips, Нидерланды) с использованием 16- канальной фазированной катушки Torso-XL. МРТ-исследование проводилось без применения седации матери или плода. Ориентация изображений и срезов проводилась в трех ортогональных плоскостях относительно анатомии плода. В протокол импульсных последовательностей были включены тонкосрезовые высококачественные Т2-ВИ с использованием сверхбыстрой последовательности типа SSh-T2-TSE (ТЕ = 90 и 120 мс) в трех ортогональных плоскостях, толстосрезовые высоковзвешенные Т2-ВИ (SSh-MRCP) и строго сагиттально ориентированная динамическая импульсная последовательность (DYN-B-FFE). Дополнительно применялись SТ1-FFE и SSh-EPI импульсные последовательности. Для получения ДВИ выполнялась диффузионно-взвешенная одноимпульсная эхо-планарная последовательность (SSh DWI) в аксиальной плоскости со следующими параметрами сканирования: TR/TE = 2695/64, толщина среза 5 мм, размер матрицы 144×240, поле обзора 290 мм, b-фактор от 0 с/мм2 до 500 с/мм2. Продолжительность сканирования при получении ДВИ составляла 66 с. Если ДВИ были искажены двигательными артефактами, выполнялось повторение импульсной последовательности. На основе полученных ДВИ производилось автоматические построение параметрических карт измеряемого коэффициента диффузии (ИКД-карт) с использованием программного обеспечения рабочей станции томографа.
Результаты: Для получения количественных показателей диффузии головного мозга плода был разработан оригинальный алгоритм измерения абсолютных значений коэффициента диффузии (интенсивность сигнала на ИКД-картах) и статистическая обработка полученных результатов. Измерения производились в следующих анатомических структурах головного мозга плода: мост, симметричные участки полушарий мозжечка, таламусов, белого вещества лобных, затылочных долей и полуовальных центров (Рисунок 1). Площадь области измерения(выделенного вручную региона интереса) варьировала в зависимости от размеров головного мозга плода и исследуемой области головного мозга. Для проверки достоверности полученных результатов, в тех же участках головного мозга измерялась интенсивность сигнала на серии ДВИ при различных значениях градиента диффузии (b-фактор = 0, 125, 250, 375, 500 с/мм2). При статической обработке количественных данных путем регрессионного анализа значений интенсивности сигнала на ДВИ при различных значениях градиента диффузии были получены абсолютные значения ИКД, которые соответствовали коэффициенту диффузии на ИКД-карте (х 10-3мм2/с), и доверительные интервалы ИКД (± δi).
Для исключения из исследования ДВИ, которые были получены с артефактами, производилось вычисление средневзвешенного ИКД (И К Д ) и его доверительного интервала (± δ) по формулам:
ИКД𝑖
где И К Д – средневзвешенное ИКД, δ - доверительный интервал средневзвешенного ИКД, ИКДi – ИКД в индивидуальном исследовании, δi – доверительный интервал ИКД в индивидуальном исследовании.
В последующем для каждой исследуемой области головного мозга сравнивались значения ИКД, полученные в индивидуальном эксперименте, со средневзвешенным ИКД и его доверительным интервалом. Девять наблюдений не были включены в исследование, потому что их значения ИКД находились за пределами доверительного интервала средневзвешенного ИКД.
Среди всех обследованных областей головного мозга плода регионы интереса удалось успешно выделить в лобных долях в93% случаев (39 участков), в затылочных долях в95% случаев (40 участков), в полуовальных центрах в 90% случаев (38 участков), в таламусах в 90% (38 участков), в полушариях мозжечка в 85% случаев (36 участков) ив мосту в 90% (19 участков).
В контрольной группе, у 8 плодов с нормальным развитием ЦНС, наблюдалось постепенное снижение ИКД с увеличением гестационного срока (с 20 по 32 неделю) во всех исследуемых участках мозговой ткани: в лобных долях с 1,60 ±0,14 по 1,46±0,09; затылочных долях с 1,62±0,14 по 1,33±0,11; в полуовальных центрах с 1,67 ±0,11 по 1,25±0,05; в таламусах с 1,35 ±0,03 по 1,03 ±0,09; в полушариях мозжечка с 1,37 ±0,16 по 1,11±0,09; мосту с 1,23±0,13 по 1,09±0,15(Рисунок 2). Таким образом, наибольшие значения ИКД были выявлены в участках белого вещества больших полушарий головного мозга, промежуточные значения были получены в таламусах и полушариях мозжечка, наименьшие значения были выявлены в мосту.
На втором этапе проведенного исследования выполнялось сравнение показателей ИКД различных участков головного мозга плодов, имеющих отклонения в развитии ЦНС с контрольной группой (с разницей в гестационном сроке менее 2 недель). У трех плодов с АМТ, которая не сочеталась с ВМ, значения ИКД во всех участках ГМ достоверно не отличались от показателей контрольной группы (р≤0,05). Среди них у двух плодов с сопутствующими унилатеральными мальформациями коры наблюдалось снижение ИКД в участках мозгового вещества, прилегающего к кортикальной мальформации, на 9% по сравнению с симметричным контралатеральным мозговым веществом с нормальной организацией коры.
В семи случаях ВМ, диагностированной на разных сроках гестации, наблюдалось значимое (р≤0,10) снижение ИКД в белом веществе полушарий головного мозга в сравнении с показателями диффузии в подобных областях у здоровых плодов (Рисунок 3). При этом для таламусов, полушарий мозжечка и моста достоверно значимых различий коэффициента диффузии между двумя группами получено не было.
В трех случаях была диагностирована аномалия развития мозжечка по типу ромбэнцефалосинапсиса. При этом наблюдалось снижение ИКД в патологически измененных полушариях мозжечка на 11% по сравнению с показателями коэффициента диффузии, измеренными в мозжечке плодов контрольной группы. В одном наблюдении были выявлены признаки легкой гипоплазии мозжечка в виде уменьшения его поперечного размера до уровня нижней границы нормы - 24 мм (при норме для 23 недели 24-27 мм), расширения отверстия Можанди и расположения миндалин мозжечка значительно выше уровня большого затылочного отверстия. При этом каких- либо значимых различий ИКД в полушариях мозжечка в сравнении с показателя в контрольной группе не было получено.Также значимых отклонений показателя диффузии во всех исследуемых областях головного мозга не определялось у плода с диагностированным ВЖК 1-й степени. При аномалии Киари 2 было выявлено повышение показателя ИКД в полушариях мозжечка (1,37 ±0,12) на 23% в сравнении с показателями в контрольной группе (1,00±0,12). Менее выраженное увеличение значения ИКД при аномалии Киари 2 было получено в мосте(1,11±0,09) на 16% в сравнении с показателями, измеренными в контрольной группе (0,96 ±0,14).
Обсуждение: В последнее время ДВ-последовательности стали применятся не только для дифференциальной диагностики некоторых заболеваний головного мозга (инсультов, объемных образований, воспалительных и дисметаболических поражений), но и для получения дополнительной объективной информации о формировании и структурной полноценности мозговой ткани [10]. Количественная оценка микроструктурных изменений в процессе созревания головного мозга в пренатальном периоде путем измерения диффузионных свойств мозговой ткани является наиболее сложной технической задачей. Основные трудности, возникающие при получении ДВИ головного мозга плода связаны с двигательными артефактами, низким соотношением сигнал/шум, малыми размерами анатомических структур. Использование техники параллельного сканирования, высокопольных МР-томографов с более мощными и быстрыми градиентными подсистемами и современными катушками способствуют преодолению некоторых из перечисленных трудностей, появлению новых возможностей развития и изучения метода.
В проведенном исследовании оценивались региональные различия величин ИКД, а также их изменение в зависимости от срока гестации в группе плодов с нормальным развитием головного мозга в течение второй половины второго триместра и первой половины третьего триместров. С увеличением срока гестации наблюдалось постепенное снижение ИКД во всех исследуемых участках головного мозга. Кроме того, значения ИКД были выше в белом веществе больших полушарий головного мозга по сравнению с показателями в таламусах, полушариях мозжечка и мосту. Полученные нами результаты распределения показателей ИКД у здоровых плодов согласуются с данными других исследований, демонстрируют количественные изменения диффузионных свойств мозговой ткани в процессе гестации и их топические различия, отражающие временно- пространственные закономерности структурного созревания головного мозга плода [1, 2, 13].
Выявленные нами анатомические кранио-каудальные различия диффузионных свойств мозговой ткани можно связать с более плотной клеточной организацией и высокими значениями клеточно-мембранного индекса, а также меньшим содержанием интерстициальной воды в веществе каудальных(стволовых и подкорковых) отделов головного мозга в отличие от белого вещества полушарий. Полученные нами данные подтверждаются гистологическими исследованиями динамики структурного созревания головного мозга: процессы миелинизации протекают от центра к периферии, в каудально-краниальном направлении и от затылочных областей к лобно- височным [24]. Действительно, в проведенных популяционных исследованиях самое высокое значение коэффициента диффузии было выявлено в белом веществе лобных долей по сравнению с затылочными, что может быть использовано в качестве маркера нормального созревания головного мозга в пре- и постнатальном периодах [16, 62]. Опережающими темпами происходит формирование стволовых структур, впоследствии мозжечка, таламусов и завещается в супратенториальном белом веществе [14].
Несмотря на ограниченное количество литературных данных уже выявлены определенные закономерности изменения диффузионных свойств мозговой ткани плода при некоторых видах патологии головного мозга. Нами было выявлено значимое снижение ИКД в белом веществе лобных, затылочных долей, полуовальных центров при ВМ при сравнении с показателями в контрольной группы. Подобные результаты получены в проведенном зарубежном исследовании [4], включавшем 12 случаев ВМ, где авторы доказали статистически значимое снижение ИКД в белом веществе (P<0,01) лобных и затылочных долей в сравнении с группой плодов с нормальным развитием ЦНС. При этом в базальных ганглиях и цереброспинальной жидкости статистически значимых различий не было получено (P<0,05). Более статистически значимая зависимость ИКД белого вещества полушарий от ВМ в зарубежной статье связана с большей выборкой и включением в исследование плодов с ВМ 3-й степени (боле 15 мм), тогда как в наше исследование были включены все случаи ВМ (1-3й степеней). Возможные механизмы ограничения диффузии при выраженной ВМ обсуждаются в литературе. Одной из причин, по мнению авторов, может быть развитие церебральной ишемии вследствие ограничения потока крови из-за повышенного внутричерепного давления, нарушение метаболических процессов, уменьшение межклеточной и увеличение внутриклеточной жидкостей [4].
Снижение ИКД в белом веществе, прилегающем к кортикальной мальформации, в сравнении с противоположным полушарием с нормальной организации коры можно объяснить с нарушением процессов миелинизации белого вещества, прилегающего к участку кортикальной мальформации.
Выявленное снижение коэффициента диффузии в мозжечке при ромбэнцефалосинапсисе в сравнении с показателями диффузии у плодов без патологии мозжечка может быть следствием уменьшения объема белого вещества при его повышенной клеточной плотности при нарушении разделения полушарий мозжечка.
В проведенном исследовании у плодов с аномалией Киари 2 было выявлено повышение показателя ИКД в полушариях мозжечка в сравнении с показателями в контрольной группе. В литературе также встречаются сведения о достоверном повышении ИКД в мозжечке у плодов с аномалией Киари 2 в сравнении со здоровыми плодами. [11]Одна из возможных причин такого различия диффузионных свойств связывается с изменением клеточной организации или формирования нервных волокон при патологическим развитии и положении мозжечка. Мы же предполагаем присоединение внеклеточного отека мозговой ткани мозжечка в следствии его компрессии на уровне большого затылочного отверстия и базальных отделов основной цистерны.
При АМТ, ВЖК 1-й степени и легкой гипоплазии мозжечка структурных различий мозгового вещества по сравнению с контрольной группой плодов не выявлялось, что свидетельствует от независимости процессов формирования срединных и субтенториальных структур со структурным созреванием белого вещества полушарий, подкорковых и стволовых отделов головного мозга.
Заключение: В проведенном исследовании разработан оригинальный алгоритм измерения, с помощью которого получены абсолютные значения и доверительный интервал ИКД симметричных участков головного мозга здоровых плодов с 20 по 32 недели гестационного развития. Выявлена гестационная динамика изменений ИКД и его характерное распределение в каудально-краниальном направлении, которые могут служить количественными показателями гестационной зрелости различных мозговых структур плода. Изменение ИКД в белом веществе полуовальных центров, лобных и затылочных долей больших полушарий при ВМ, в мозжечке при ромбэнцефалосинапсисе, аномалии Киари 2 и в мозговом веществе в области кортикальной мальформации, может быть связано с сопутствующими микроструктурными изменениями белого вещества. При АМТ, легкой гипоплазии мозжечка структурных различий мозгового вещества по сравнению с контрольной группой не выявлено. Таким образом, МРТ является высокоинформативным методом не только для диагностики аномалий развития плода, но также для оценки процессов созревания и выявления нарушений микроструктурной организации головного мозга плода в норме и при патологии ЦНС. Результаты пилотного исследования показали, что ДВ-МРТ может использоваться для количественной оценки гестационной зрелости мозговой ткани у здоровых плодов и помочь в ранней диагностике задержки структурного развития головного мозга. Однако полученные данные требуют дальнейшего накопления базы данных для получения стандартизированных и релевантных количественных критериев оценки структурного развития головного мозга плода по данным ДВИ.
«Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект №14-35-00020)».
Рис.1. Измерение абсолютного значения ИКД на ИКД-карте (х10-6мм2/с) путем выделения региона интереса в мосту, полушариях мозжечка (а), таламусах, лобных и затылочных долях (б), полуовальных центрах (в).
Рис.2. Диаграмма изменений ИКД у плодов без патологии ЦНС в процессе гестационного развития с 20 по 32 неделю. Примечание: по вертикальной оси - абсолютные значения ИКД (х10-3 мм2/с), по горизонтальной оси – неделя гестации.
Рис.3. Графики значений ИКД (±δ) у плодов с нормальным развитием ЦНС и с ВМ на 22-24 неделях гестации (а) и 29-30 неделях (б). Примечание: по вертикальной оси - абсолютные значения ИКД (х10-3 мм2/с), по горизонтальной оси – лобная доля (1), затылочная доля (2), полуовальный центр (3), таламус (4), мозжечок (5), мост (6).
Список литературы
1. Boyer C., Goncalves F., Lee W., et al. Magnetic resonance diffusion weighted imaging: reproducibility of regional apparent diffusion coefficients for the normal fetal brain // Ultrasound Obstet Gynecol. – 2013. – V. 41. – N. 2. – P. 190–197.
2. Cartry C., Viallon V., Hornoy P., et al. Diffusion-weighted MR imaging of the normal fetal brain: marker of fetal brain maturation // J Radiol. – 2010. – V. 91. – P. 561-566.
3. Cortes R., Farmer D. Recent advances in fetal surgery // SeminPerinatol. – 2004. – V. 28. – P. 199 –211.
4. Erdema G., Celikb O., Hascalikb S., et al. Diffusion-weighted imaging evaluation of subtle cerebral microstructural changes in intrauterine fetal hydrocephalus // Magnetic Resonance Imaging. – 2007. – V. 25. – P. 1417–1422.
5. Girard N., Chaumoitre K. The brain in the belly: what and how of fetal neuroimaging? // J MagnReson Imaging. – 2012. – V. 36. – N. 4. – P. 788-804.
6. Girard N., Confort-Gouny S., Schneider J., et al. MR imaging of brain maturation // J Neuroradiol. – 2007. – V. 34.– N. 5. – P. 290-310.
7. Glenn O., Barkovich J. Magnetic resonance imaging of the fetal brain and spine: an increasingly important tool in prenatal diagnosis: part 2 // Am J Neuroradiol. – 2006. – V. 27. – P. 1807–1814.
8. Goldenberg R., Culhane J., Iams J., et al. Epidemiology and causes of preterm birth // Lancet. – 2008. – V. 371. – P. 75– 84.
9. Levine D. Obstetric MRI // J MagnReson Imaging. – 2006. – V. 24. – P. 1–15.
10. Manganaro L., Perrone A., Maurizio M., et al. Evaluation of normal brain development by prenatal MR imaging // Radiol med. – 2007. – V. 112. – P. 444–455.
11. Mignone C., Shannon P., Chitayat D., et al. Diffusion-Weighted Imaging of the Cerebellum in the Fetus with Chiari II Malformation // Am J Neuroradiol. – 2013. – V. 34. – P. 1656 – 1660.
12. Prayer D., Kasprian G., Krampl E., et al. MRI of normal fetal brain development // Eur J Radiol. – 2006. – V. 57. – P. 199-216.
13. Schneider M., Berman J., Baumer F., et al. Normative apparent diffusion coefficient values in the developing fetal brain // Am J Neuroradiol. – 2009. – V. 30. – P. 1799–1803.
14. Schneider J., Confort-Gouny S., Le Fur Y., et al. Diffusion-weighted imaging in normal fetal brain maturation // EurRadiol. – 2007. – V. 17. – P. 2422–2429.
