ПРИМЕНЕНИЕ СТАТИНОВ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ИШЕМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ: АСПЕКТЫ ВЛИЯНИЯ НА ФУНКЦИЮ ЭНДОТЕЛИЯ И НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, в частности, инфаркт миокарда и ишемический инсульт, остаются главными причинами смертности и инвалидизации взрослого населения во многих странах, включая РФ [1,6,9,22,25].

В настоящее время принята концепция гетерогенности инсульта — многообразие этиологических и патогенетических механизмов развития Церебральный атеросклероз относится к системному заболеванию со сложным многоэтапным патологическим процессом поражения внутренней оболочки (интимы) артерий крупного и среднего калибра [11]. Главным пусковым механизмом развития атеросклероза является дисфункция эндотелия, которая проявляется повышением проницаемости и адгезии, увеличением секреции прокоагулянтных и сосудосуживающих факторов. В результате дисфункции эндотелия и его структурных изменений развиваются атеросклеротические стенозы (симптомные и асимптомные) и окклюзии церебральных артерий [4]. При острой церебральной ишемии высвобождение провоспалительных цитокинов, медиаторов воспаления, высокоактивных свободных радикалов и острофазных астроцитарных белков оказывает негативное воздействие на межклеточные структуры, окружающие клеточные мембраны и, что важно, на сосудистую стенку [3]. Происходит повреждение базальной сосудистой мембраны, межэндотелиальных контактов и самой эндотелиальной выстилки церебральных сосудов, что сопровождается нарастанием численности десквамированных эндотелиальных клеток в периферическом кровотоке. Эти и другие факторы могут приводить не только к развитию неврологических изменений, но и к расстройствам психики и изменению качества жизни пациентов, перенесших ИИ [13].

Основываясь на хорошо изученных патогенетических механизмах ишемического инсульта с учетом острого повреждения сосудистой стенки в условиях оксидантного стресса, активации цитокинов, нейтрофильного пропитывания сосудов, гемореологических сдвигов, можно предположить, что острая церебральная ишемия сопровождается острой системной необратимой реакцией внутреннего клеточного пласта кровеносных сосудов различного калибра, которая приводит к его десквамации, последующей циркуляции в кровотоке и постепенной утилизации [3]. В физиологических условиях эндотелий крупных кровеносных сосудов обладает низкой пролиферативной активностью преимущественно за счет собственных элементов путем амитотического деления эндотелиоцитов. Он способен поддерживать непрерывность клеточного пласта благодаря миграции и делению интактных клеток. Существует мнение, что содержание десквамированных эндотелиальных клеток в периферической крови отражает степень повреждения сосудов, что было подтверждено более высоким значением данного показателя у больных с артериальной гипертензией [5,15], ишемической болезнью сердца, при гестозах беременных [8]. Ввиду того, что ЭД является фактором, способствующим развитию и прогрессированию атеросклероза, одной из актуальных задач современного лечения сосудистой патологии является выявление и коррекция нарушенных функций эндотелия.

Эффективность статинов в отношение первичной и вторичной профилактики ССЗ в настоящее время подтверждена достаточно большим количеством крупных клинических исследований [7,10,12,24]. При этом давно стал очевидным тот факт, что положительное влияние на прогноз при сосудистой патологии обусловлено не только липидснижающей активностью, но и плейотропным действием. Статины напрямую активируют эндотелиальную NO–синтазу, причем клинические исследования подтверждают, что сосудопротективный эффект статинов независим от уровня холестерина [14,16,17,18,19]. Возможные механизмы, ответственные за превентивный эффект статинов в отношении инсультов, все еще обсуждаются. Предпосылок для реализации такого эффекта немало: это и выраженный гиполипидемический эффект статинов, способствующий замедлению и регрессии атеросклеротического процесса, в том числе и в сосудах головы и шеи; и ряд плейотропных эффектов, обусловливающих стабилизацию атеросклеротических бляшек, улучшение функций эндотелия, уменьшение активности воспалительных и атеротромботических процессов. Вероятно, благоприятное влияние статинов на NO, апоптоз, медиаторы воспаления и другие составляющие острого ишемического процесса может иметь нейропротективное и нейрорепаративное действие. Однако на сегодняшний день уже очевидно, что раннее назначение и длительное применение интенсивной статинотерапии предпочтительно не только у больных ИБС, но и у тех, кто перенес инсульт/ТИА и не страдает патологией коронарных сосудов [19,24]. На уровень артериального давления и развитие эндотелиальной дисфункции могут оказывать негативное влияние некоторые лекарственные препараты, в первую очередь нестероидные противовоспалительные средства [23].

Цель исследования: провести клинико-фармакологическое обоснование раннего и длительного (как минимум на протяжении 24 месяцев) применения статинов в лечении острого ишемического инсульта полушарной локализации.

Материалы и методы исследования.

Исследование проводилось в 2 этапа. На первом этапе в исследование было включено 210 пациентов старше 18 лет (мужчин – 95, женщин – 115; средний возраст – 65,55 ± 8,2 лет) в острейшем периоде ишемического инсульта (1-5 суток по Е.И. Гусеву с соавт. (1997)), подтвержденным ЯМРТ/КТ головного мозга. Пациенты, включенные в исследование и подписавшие информированное согласие, были рандомизированы методом конвертов в две группы наблюдения. В группу I было включено 105 пациентов, получавших стандартное лечение ишемического инсульта (мужчин – 47, женщин – 58, средний возраст – 65,77 ± 8,9 лет). Группу II составили 105 человек (мужчин – 48, женщин – 57, средний возраст 65,29 ± 7,3 лет). Этим больным в дополнение к стандартной терапии инсульта было назначено 40 мг симвастатина. Препарат применялся в вечерние часы один раз в сутки. Все больные получали максимально унифицированную базисную терапию ишемического инсульта в соответствии с рекомендациями Европейской Инициативной Группы по проблеме Инсульта (EUSI, 2003), Европейской инсультной организации (ESO, 2008), протоколами и стандартами Росздрава, направленными на нормализацию гомеостаза, центральной и церебральной гемодинамики (на 2008-2010 гг.). Стандартная терапия для обеих групп включала антиагреганты (аспирин), нейротрофические препараты и нейромодуляторы, коррекцию артериальной гипертонии, фибрилляции предсердий и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Пациенты в обеих группах по частоте назначения сопутствующей терапии и сопутствующим заболеваниям были сопоставимы. Период наблюдения первого этапа исследования составил 12 месяцев, во время которых все больные подвергались клинико-неврологическому обследованию по общепринятой схеме на момент первичного осмотра в первые трое суток (визит включения), на 21, 90, 180 и 360 день исследования. Осуществлялся сбор анамнеза, клиническое исследование неврологического и соматического статуса. Отслеживалась динамика стандартных лабораторных исследований на момент включения, 7е, 21е, 90е, 180е, 360е сутки (гемограмма, стандартные биохимические анализы для оценки безопасности применяемого препарата), а также осуществлялся мониторинг уровней общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) на момент начала исследования и далее на 90, 180, 360 день наблюдения. Всем пациентам в первые трое суток, на 21й, 60й, 90й, 180й и 360й день проводимого исследования проводился подсчет клеток десквамированного эндотелия в плазме по методике Hladovec J. (1978) [21] в модификации Н.Н. Петрищева и Л.П. Папаян (1999). Неврологический статус пациентов оценивался по шкалам: Mini-Mental State Examination (MMSE), National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), Скандинавской шкале. Второй этап наблюдения заключался в оценке всех анализируемых параметров спустя 2 года от начала исследования.

Статистическая обработка проводилась с использованием стандартных методов вариационной статистики. Достоверными считались различия, если полученное значение p для данного критерия (теста) ниже критического уровня значимости α=0,05. Статистическую обработку исследования произведена на IBM PC совместимом компьютере с помощью табличного редактора Microsoft Excel и программы STATISTICA® (Data analysis software system, StatSoft, Inc. 2004) версия 7.0.

Результаты исследования и их обсуждение.

Из включенных на первом этапе в исследование 210 пациентов к 90 дню наблюдения умерли 9 больных (6 в первой и 3 во второй группе). К середине наблюдения (180 сутки) эти показатели в группах составляли 11 и 8 человек соответственно (p>0,05). В конце периода наблюдения смертность среди пациентов I группы по- прежнему была выше, но эти различия не имели статистической значимости (19 умерших в I группе и 16 во II группе при p=0,57) (Табл.1).

Таблица 1 Частота летальных событий за время исследования

ОИМ – острый инфаркт миокарда

Повторные сердечно-сосудистые события также наблюдались в обеих группах и в течение года составили за период наблюдения в первой группе 21,9% (n=23) и 16,19% (n=17) во второй группе, при p>0,05. Кроме того, за время наблюдения в I группе было госпитализировано по различным причинам 22 пациента, во II группе 16 пациентов. Таким образом, комбинированная конечная точка (смерть + повторные ССЗ + повторные госпитализации) была достигнута в 64 случаях в первой группе (60,9%), и в 49 (46,6%) во второй, при р=0,037.

Исходно пациенты обеих групп имели сопоставимый по всем показателям (ОХ, ХС ЛПНП, ТГ) липидный профиль. На протяжении нашего исследования в группе I показатели липидного спектра не менялись (Табл.2).

Таблица 2  

Динамика показателей липидного спектра (ммоль/л)

На фоне терапии симвастатином отмечено отчетливое снижение уровней ОХ, ТГ и ХС ЛПНП уже на 90 сутки наблюдения с последующим высокодостоверным достижением нормальных для больных высокого риска значений к 180 и 360 дню (Табл.2). К концу первого этапа наблюдения в группе II целевого уровня ОХ (<4,5 ммоль/л) достигли 57,3% (n=51) пациентов, ХС-ЛПНП (<1,8 ммоль/л) – 49,4% (n=44). Имеются литературные данные, свидетельствующие о том, что статины могут обладать прямым нейропротективным действием [2]. По нашим данным, неврологический статус пациентов, оцененный  по Скандинавской  шкале, шкалам MMSE  и NIHSS, исходно не имел достоверных различий между группами. На протяжении 12 месяцев наблюдения положительная динамика отмечалась в обеих группах, однако, наиболее выраженные позитивные изменения были зарегистрированы в группе пациентов, принимавших симвастатин. По Скандинавской шкале финальный прирост баллов составил +39,61% - в группе I и +52,21% - в группе II (p=0,01) (Рисунок 4); по шкале MMSE - +44,01% и

+50,28% соответственно (p=0,0003) (Рисунки 1, 2).

Уровень десквамации эндотелиальных клеток отражает степень поражения сосудистой стенки и позволяет судить о тяжести течения заболевания и эффективности проводимой терапии [26]. Подобные изменения показывают патогенетическую заинтересованность дисфункции эндотелия в прогрессировании вторичных повреждающих факторов при ИИ, а именно вазоспазма и вторичной ишемии мозга [20]. В ходе работы были получены данные, подтверждающие наличие у пациентов в остром периоде полушарного ишемического инсульта нарушение функционального состояния эндотелия, проявляющееся повышением количества циркулирующих эндотелиоцитов в плазме крови. У здоровых людей по данным J. Hladovec (1978) [21] количество циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов составляет от 2 до 4 клеток на 100 мкл. В данной работе за нормальное значение принималось 4 клетки на 100 мкл. Так, при включении в исследование, количество десквамированных клеток эндотелия составляло 17,51 ± 5,8 в группе I и 17,67 ± 6,5 в группе II (p=0,8).

Таблица 3 

Число клеток десквамированного эндотелия в поле зрения

Финальное снижение эндотелиоцитов в поле зрения в группе больных, лечившихся симвастатином, составило 45,7%, в то время как на фоне стандартной терапии - 13,3%, при p=0,00001(Табл.3). Улучшение функции эндотелия на фоне терапии симвастатином может объясняться нормализацией липидного спектра крови, как  за  счет  снижения  концентрации  атерогенной  фракции  ЛПНП,  так  и  плейотропных  эффектов, способствующих восстановлению баланса между вазодилатирующими и вазоконстрикторными медиаторами, и ангиопротекторным эффектом на сосудистую стенку.

За время первого этапа наблюдения 17 пациентов из группы I начали принимать различные статины в связи с перенесенными повторными сердечно-сосудистыми событиями, перенесенным инсультом или сопутствующей патологией. Из статинов присутствовали дженерики симвастатина (n=12) в суточной дозе 10-20 мг/сут или аторвастатина (n=5) в аналогичной дозе. В среднем прием статинов был начат через 205,3±34,6 дней от перенесенного инсульта. В связи с тем, что большинство пациентов начали принимать статины более чем через полгода от момента инсульта, было проведено сравнение ряда показателей (уровень ОХ, Х-ЛПНП, ТГ, неврологический статус, эндотелиоциты) между пациентами I группы, принимавшими и не принимавшими статины к 360-м суткам наблюдения. Как видно из приведенных данных, непродолжительный и отсроченный прием статинов в низких дозах не оказал существенного влияния на исследуемые параметры (Табл.4).

Таблица 4 Изучаемые             показатели             при           отсроченном              непродолжительном               приеме             статинов

ОХ - общий холестерин, ХС-ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности, ТГ – триглицериды, MMSE - Mini-Mental State Examination, NIHSS - National Institutes of Health Stroke Scale.

Полученные результаты  подтверждают необходимость раннего назначения статинов (в частности симвастатина) пациентам в острой стадии ИИ, для более быстрого постинсультного восстановления, а также для достижения, более выраженного нейропротекторного эффекта, улучшения функционального состояния эндотелия и улучшения прогноза у данной категории пациентов.

В связи с полученными результатами первого этапа наблюдения, интерес представляет оценка продолженного приема симвастатина (более 12 месяцев), а также отсроченного (через 1 год после перенесенного ИИ), начала применения препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и сравнительная характеристика их эффективности.

Второй этап наблюдения заключался в оценке всех анализируемых параметров спустя 2 года от начала исследования. Всем пациентам по окончании первого этапа исследования был рекомендован прием препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Из 175 человек прием статинов продолжили 152 пациента. Прием симвастатина продолжили 84 человека (подгруппа А). 68 пациентов (подгруппа В) начали принимать различные статины: Аторвастатин – 41, розувастатин – 27 пациентов. 23 человека (подгруппа С) статины не принимали (отказ).

Из 210 человек, первоначально включенных в исследование, в течение 1 года наблюдения умерло 35 человек (в I группе 19 умерших и 16 во II группе при p=0,57). Через 2 года смертность среди пациентов, которые не принимали статины была достоверно выше (p <0,05, Табл.5). В то время как статически значимых различий в подгруппах пациентов, принимавших различные препараты статинов не было (Табл.5).

Таблица 5 

Анализ летальности в течение 2 года исследования

Повторные сердечно-сосудистые события в течение 2 года достоверно чаще встречались среди пациентов, не принимавших статины. Между подгруппами продолживших терапию достоверные различия отсутствовали. (Табл.6).

Частота нежелательных сердечно-сосудистых событий в течение 2 года исследования

ОИМ – острый инфаркт миокарда, ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии

В течение второго года  наблюдения время наблюдения в подгруппе А было госпитализировано по различным причинам 7 (8,33%) пациентов, в подгруппе В 10(14,7%) пациентов, в подгруппе С – 5 пациентов (21,7%) (p> 0,05). Комбинированная конечная точка (смерть + повторные ССЗ + повторные госпитализации) была достигнута в 17 случаях в подгруппе симвастатина (20,2 %), в 24 (35,3 %) - в подгруппе В и в 23 (100%) - в подгруппе пациентов, не принимавших статины. Статистически значимыми были различия с группой С (без статинов) (p=0,000).

Была проанализирована динамика липидного спектра у пациентов, начавших прием статинов по окончании первого этапа исследования. Как следует из данных, представленных в Табл.7, на фоне приема статинов у всех пациентов, не зависимо от препарата, наблюдалась сопоставимая достоверная положительная динамика с достижением целевых показателей через 1 год от начала терапии. При этом наблюдались достоверные различия с группой, не получавшей терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Таблица 7 

Динамика показателей липидного спектра в подгруппах принимаемых статинов (ммоль/л)

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 (по сравнению с исходными значениями)

†p<0,01, (по сравнению с аналогичными показателями других подгрупп).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что на фоне терапии препаратами из группы статинов происходит уменьшение проявлений эндотелиальной дисфункции в виде снижения числа десквамированных эндотелиоцитов (Табл.8). Установлено, что более выраженная и достоверная положительная динамика отмечена в подгруппе пациентов, которые регулярно на протяжении 2 лет принимали симвастатин. Сопоставимый регресс наблюдался у пациентов, начавших прием препаратов, спустя год от начала исследования не зависимо от вида статина. У пациентов, не принимавших ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, хотя и наблюдалось достоверное уменьшение количества эндотелиоцитов через 1 и 2 года от начала наблюдения, число их оставалось статистически значимо выше по сравнению с подгруппами, получавшими терапию статинами.

Таблица 8 

Динамика десквамированных эндотелиоцитов в подгруппах, принимаемых статинов (ммоль/л)

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 (по сравнению с исходными значениями)

†p<0,01, (по сравнению с аналогичными показателями других подгрупп).

При оценке неврологического статуса по Скандинавской шкале в каждой из подгрупп продолжилось достоверное нарастание баллов к 720  дню наблюдения. Нарастание было  более выраженным у  пациентов, получавших статины, при отсутствии достоверных различий между подгруппами (Табл.9).

Таблица 9 

Динамика неврологического статуса в подгруппах по Скандинавской шкале, баллы

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 (по сравнению с исходными значениями);

†p<0,05 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы).

При оценке ментальных функций включенных в исследование пациентов по шкале MMSE в каждой из групп отмечалось сопоставимое улучшение показателей. При этом к концу периода наблюдения (720 день) отмечено более выраженное восстановление когнитивных способностей у больных, принимающих симвастатин на протяжении 2-х лет (Табл.10).

Динамика неврологического статуса в подгруппах по шкале MMSE, баллы

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 (по сравнению с исходными значениями);

†p<0,05 (по сравнению с аналогичными показателями противоположной группы).

Улучшение показателей по шкале NIHSS было зафиксировано в каждой из групп, но у пациентов принимавших статины это улучшение было более отчетливым к 720дню наблюдения (Табл.11).

Динамика неврологического статуса в подгруппах по шкале NIHHS, баллы

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 (по сравнению с исходными значениями); †p<0,05 (по сравнению  с аналогичными показателями противоположной группы).

Оценивая безопасность терапии статинами, на протяжении всего периода наблюдения (на этапе 1 - у пациентов, принимавших 40 мг симвастатина, и на этапе 2 - у пациентов, принимавших симвастатин, аторвастатин или розувастатин) в нашем исследовании не было зарегистрировано клинически значимых нежелательных явлений, потребовавших отмены препаратов, в том числе изменения уровней печеночных аминотрансфераз и КФК были статистически не значимыми.

Заключение.

У пациентов в остром периоде ИИ выявлено увеличение числа циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов в 4 - 6 раза выше нормального уровня, что можно рассматривать в качестве показателя степени повреждения эндотелия сосудистой стенки. Как показало наше исследование, раннее назначение симвастатина (40 мг/сут) больным в острой фазе ИИ, наряду с сопутствующей нейропротекторной и антигипертензивной терапией способно привести к выраженным позитивным сдвигам. Так, отмечены нормализация липидного спектра, улучшение неврологического статуса пациентов, принимавших симвастатин. Активная гиполипидемическая терапия сопровождается регрессом проявлений эндотелиальной дисфункции, в виде значительного уменьшения количества циркулирующих в крови клеток десквамированного эндотелия. Анализ конечных точек через 12 месяцев от начала наблюдения показал уменьшение количества клинически значимых событий (инсультов, ИМ, ТЭЛА, госпитализаций по любой причине) на 11,5% (p<0,05) на фоне комплексной терапии с включением симвастатина у пациентов с перенесенным ИИ. Вся совокупность полученных в ходе нашего исследования данных, указывает на взаимозависимое позитивное влияние терапией симвастатином в дозе 40 мг в сутки на звенья кардиоваскулярно-ренального континуума у пациентов с впервые возникшим ИИ полушарной локализации и доказывает целесообразность применения препарата в качестве важного компонента комплексной терапии у данной категории больных.

Полученные в нашем исследовании данные свидетельствуют о том, что длительная терапия симвастатином в дозе 40 мг в сутки (на протяжении 24 месяцев) после перенесенного ишемического инсульта является безопасной и приводит к уменьшению количества общего числа клинически значимых событий (смертности, инсультов, острых инфарктов миокарда, ТЭЛА, госпитализаций по любой причине). Следует также отметить, что положительная динамика наблюдается и при отсроченном (через 1 год после перенесенного ИИ), но длительном (не менее 12 месяцев) начале приема препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Не выявлено преимуществ какого-либо конкретного препарата (симвастатин, аторвастатин, розувастатин) в отношении влияния на конечные точки и динамику нивелирования неврологического дефицита по Скандинавской шкале и шкале NIHSS к концу периода наблюдения (720 день). Регресс эндотелиальной дисфункции и улучшение ментальных функций по шкале MMSE были более выражены в подгруппе пациентов, которые регулярно на протяжении 2 лет принимали симвастатин.

Список литературы

1.     Гиляров, М.Ю., Константинова Е.В. Параллели в реперфузионной терапии у больных с инфарктом миокарда и больных с ишемическим инсультом: фокус на тенектеплазу //Трудный пациент.- №7, ТОМ 13, 2015; с. 16-20.

2.     Дубенко, О.Е., Кульгейко В.В., Коваленко Д.П. [и др.] Статины при мозговом инсульте: от профилактики к нейропротекции // Международный неврологический журнал.- 2012. - №5 (51). - с.198-204.

3.     Завгородняя, А. Н. Структурные особенности сосудистого эндотелия при  острых церебральных ишемиях // Международный медицинский журнал.- 2013. - № 2. - c. 21-24.

4.     Коценко, Ю.И., Статинова Е.А. Особенности терапии ишемического инсульта, обусловленного аномалиями церебральных артерий у лиц молодого возраста // Украинский неврологічний журнал— 2012.— № 4 (25).— С. 117–121.

5.     Лилеева, Е.Г., Хохлов А.Л. Фармакоэпидемиологическое исследование лечения и профилактики гипертонических кризов на догоспитальном этапе // Качественная клиническая практика.- 2006. № 1.- С. 46.

6.     Ощепкова, Е.В., Ефремова Ю.Е., Карпов Ю.А. Заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда в Российской Федерации в 2000–2011 гг. //Терапевтический архив. 2013; 4: 4–10.

7.     Парфенов, В.А., Вербицкая С.В. Вторичная профилактика ишемического инсульта. Рекомендации американской кардиологической ассоциации и американской ассоциации инсульта 2014 года. // Медицинский совет. - 2014.- №10.- с. 17-24

8.     Петрищев, Н.Н. Беркович О.А., Власов Т.Д. [и др.] Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови // Клиническая лабораторная диагностика.— 2001.— № 1.— С. 50–52

9.     Полуэктов, М.Г., Центерадзе С.Л. Дополнительные возможности восстановления больных, перенесших ишемический инсульт // Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. № 2 , 13/2015, С. 20-26.

10. Стародубов, В.И., Каграманян И.Н., Хохлов А.Л. [и др.] Оценка медицинских технологий. Международный опыт .- М.: AIPM; 2012.

11. Статинова, Е.А., Коценко Ю. И., Шульженко Н.А. [и др.] Гемодинамические и морфофункциональные особенности ишемического инсульта при атеросклеротическом поражении церебральных артерий //Международный медицинский журнал. - 2015.- № 3.- с.27-31.

12. Суслова, Е.Ю., Вахнина Н.В. Ведение больных в раннем восстановительном периоде инсульта // Медицинский совет. - 2014. -№18. - с. 6-10.

13. Хохлов, А.Л., Жилина А.Н., Буйдина Т.А. Взаимосвязь показателей качества жизни и особенностей психологического статуса с  клиническими проявлениями  метаболического синдрома // Качественная клиническая практика. - 2006. №2.- С. 19-23.

14. Хохлов, А.Л., Яворский А.Н. [и др.] Культура безопасной лекарственной терапии. Ярославль: Ремдер, 2011.-156с.

15. Шуникова, М.И., ХохловА.Л., Соснин А.Ю. Сравнительная оценка органопротективных свойств фозиноприла, амлодипина и метопролола у больных артериальной гипертонией //Consilium Medicum. 2008. Т. 10. № 11. С. 30-35.

16. Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A. III et al.; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. Highdose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006; 355: 549-559.

17. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack. Cerebrovasc Dis. 2008, 25: 457-507.

18. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011, 42: 227-276.

19. Giannopoulos, S. Statins and cerebral hemodynamics. S. Giannopoulos, A.H. Katsanos, G. Tsivgoulis, R.S. Marshall. J Cereb Blood Flow Metab. 2012 Nov; 32(11):1973-6.

20. Halcox, J.P.J. Endothelial Function Predicts Progression of Carotid Intima-Media. Thickness J.P.J., Halcox, A.E. Donald, E. Ellins [et al.] . Circ. 2009; 119; 1005–12.

21. Hladovec, J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions / J. Hladovec // Physiol. Bohemoslov.1978.Vol.27. №2. P.140-144.

22. Krishnamurthi, R.V., Feigin V.L., Forouzanfar M.H. et al. Global and regional burden of first-ever ischaemic and haemorrhagic stroke during 1990–2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet Glob. Health. 2013. Vol. 1. № 5. P. 259–281.

23. Levy, R. Efficacy and safety of flavocoxid compared with naproxen in subjects with osteoarthritis of the knee - a subset analysis / Levy R., Pillai L., Burnett B., Khokhlov A., Kopenkin S., Bart B., Ermolova T., Mazurov V., Kantemirova R., Bell M., Caldron P. Advances in Therapy. 2010. Т. 27. № 12. С. 953-962.

24. Squizzato, A. Romualdi E., Dentali F., Ageno W. Statins for acute ischemic stroke. Editorial Group: Cochrane Stroke Group. Published Online: 10 AUG 2011/ Intervention Review /Assessed as up-to-date: 28 MAR 2011.

25. Thrift, A.G., Cadilhac D.A., Thayabaranathan T. et al. Global stroke statistics. International journal of stroke: official journal of the International Stroke Society. 2014; 9 (1): 6–18.

26. Vasa, M., Fichtlscherer S., Adler K. et al. Increase in circulating endothelial progenitor cells by statin therapy in patients with stable coronary artery disease. Circulation 2001; 103:2885—2890.