ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕРАПИИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Дисфункция печени и её клинически определяемые признаки в виде повышения специфических ферментов, дислипидемии и диффузного накопления жировой ткани ассоциируются с развитием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [17], наиболее часто встречающимся патологическим состоянием печени при сахарном диабете.

Заболевания печени могут ограничивать возможности рациональной фармакотерапии сопутствующих заболеваний, кроме того оставлять без медицинского вмешательства гиперхолестеринемию, дислипидемию и хроническую гипергликемию – модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. [4,8,16,21]. Лечение НАЖБП продолжает активно разрабатываться: несмотря на благоприятное  течение  у большинства пациентов. Важным, как и в случае с сахарным диабетом, является сохранение баланса между согласованным мнением экспертов и имеющимися доказательствами клинической эффективности терапии [7,19,22].

Нефармакологическое воздействие включает снижение массы тела за счёт повышения физической активности, оптимизации питания или хирургического вмешательства [12,14].

В зависимости от сложившейся практики лечения и доступности препаратов может быть использовано большое количество самых разных фармакологических средств, среди которых, встречаются применяющиеся по прямым  показаниям  только  при  наличии  сахарного  диабета  (метформин,  тиазолидиндионы,  аналоги глюкагонподобного пептида), дислипидемии (статины) [2,20]. Рекомендуются препараты разных групп с более широким спектром показаний (токоферол, омега-3 жирные кислоты, урсодезоксихолевая кислота), эссенциальные фосфолипиды [9,15].

Непосредственно в нашей работе изучалось лечение эссенциальными фосфолипидами НАЖБП амбулаторных больных с сахарным диабетом 2 типа. Препарат использован по прямым показаниям. Эффективность лечения определена в группе из 60 человек, группа сравнения составила 67 человек, рандомизированных методом последовательных номеров. Исходная терапия диабета оставалась без изменения на протяжении всего периода наблюдения в обеих группах. В группе лечения помимо сахароснижающей терапии назначался препарат эссенциальных фосфолипидов Фосфоглив (Глицирризиновая кислота + фосфолипиды, Фармстандарт-лексредства) в дозировке 1 капсула три раза в сутки в течение 12 недель. Через 12 недель проводилось повторное лабораторное обследование групп, кроме того, получавшим лечение определялась изоформа гена APOE [3]. В конечный анализ результатов не вошли данные шести пациентов, у двоих из которых отмечена аллергическая реакция на фоне применения эссенциальных фосфолипидов, четверо прекратили участие в исследовании в связи со снижением комплаентности.

Препараты, используемые для лечения заболеваний печени в амбулаторной практике, по данным анализа первичной медицинской документации (420 амбулаторных карт) представлены:

·       эссенциальными фосфолипидами – при определении АЖБП, НАЖБП, вирусного гепатита C, лекарственного поражения печени у 46 человек (11,0%);

·       урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) применявшейся при желчнокаменной болезни печени, дискинезии желчевыводящих путей у 6 человек (1,4%);

·       α-липоевой кислотой, рекомендованной в 25 (6,0%) случаях, на консультативном приёме невролога, в связи с диагностированным поражением периферических нервов (недиабетической нейропатией) или поражением нервов смешанной этиологии.

Использование гиполипидемических средств (статинов) по прямым показаниям, рекомендовано 134 пациентам (31,9%), приём таких препаратов, с адекватным контролем эффективности и безопасности проводился 45 больными (10,7%) из 420 обследованных.

Таким образом, влияние на механизмы ИР – основы патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, СД 2 типа и неалкогольной жировой болезни печени не было приоритетной целью терапевтического воздействия [13].

Состояние функции печени оценивалось по уровню АСТ, АЛТ, ЩФ, билирубину (общему и прямому). Клинически оценивалось влияние проводимого лечения на компенсацию сахарного диабета и течение НАЖБП, на основе биохимических показателей общего холестерина, ТГ, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, КА, HbA1c, билирубина общего и прямого, АСТ, АЛТ, ЩФ, мочевины.

Степень компенсации обмена углеводов и липидов при сахарном диабете имеет значение для оценки рисков прогрессирования осложнений, в частности сердечно-сосудистых заболеваний и являяется модифицируемым показателем. Генетическая расположенность к дислипидемии и атеросклерозу – не модифицируемый фактор, который может только учитываться с прогностической целью для построения терапевтической тактики. Задачей лечения было безопасное для больного улучшение показателей холестерина, гликированного гемоглобина. Показатели АСТ, АЛТ, ЩФ, мочевины, общего и прямого билирубина являлись критериями выраженности дисфункции печени и динамики её состояния на фоне лечения [5,10,18].

При анализе полученных данных, опытная группа разделялась по двум признакам: компенсации углеводного обмена и аллелям APOE – гена наиболее метаболически активного аполипопротеина. Компенсация определялась на основании данных гликированного гемоглобина. Мы остановились, на показателе HbA1c 8%, что соответствует данным эпидемиологических исследований [7,11]. Число пациентов, получавших ЭФЛ с HbA1c<8% - 32 (53,3%) человека, HbA1c>8% - 28 (46,7%) человек (p>0,05). Отличия процентного соотношения удовлетворительно компенсированных и некомпенсированных больных от литературно приводимых показателей, по нашему мнению, преимущественно обусловлены критериями исключения из исследования, а также отбором в исследование «по обращаемости», когда заведомо некомплаентные к лечению больные с ожидаемо высокими значениями HbA1c могли не войти в изучаемую совокупность. Присутствие располагающих к нарушению липидного обмена аллелей (E2, E4) определяло пациента в подгруппу «APOE 1», численностью 21 (35,0%) человек, отсутствие этих аллелей – в подгруппу «APOE 2», численностью 39 (65,0%) человек, где были больные только с аллелями E3 [7]. Достоверных отличий численности подгрупп при одном определяющем признаке APOE – не выявлено (критерий z, p>0,05).

Рассмотрена группа лечения с учётом компенсации СД и вариантов аллелей APOE. Доля каждой из полученных четырёх подгрупп (критерий z, p<0,05), достоверно меньше, чем трёх оставшихся (Табл.1).

Таблица 1 Численность подгрупп пациентов, отличающихся расположенностью к атеросклерозу (ген APOE) и компенсацией углеводного обмена

Показатель	APOE 1, n =21(%)	APOE 2, n=39 (%)
Компенсированные пациенты	8 (13,3)	24 (40,0)
Некомпенсированные пациенты	13 (21,7)	15 (25,0)

Примечание:* - р<0,05 при сравнении больных по состоянию углеводного обмена и аллелям APOE (критерий z).

 

Приведена динамика биохимических показателей после лечения в опытной группе, ось абсцисс соответствует показателям повторного обследования группы контроля через 12 недель.

Значения вычислялись по формуле:

динамика (%) = (результат лечения в группе*100/результат повторного обследования контрольной группы)-100%.

Результаты лечения опытной группы представлены с разделением по носительству аллелей – APOE 1, APOE 2 и степени компенсации гликемии HbA1c<8%, HbA1c>8%. При рассмотрении клинической эффективности, динамика гликемии в опытной группе не уменьшала числа больных, успешно использовавших ЭФЛ. Ограничивали число пациентов с положительным результатом лечения: динамика холестерина, функциональных показателей печени, динамика результатов УЗИ. Два последних являлись также критериями безопасности применения ЭФЛ (Рисунок 1, Рисунок 2).

Общая экономическая эффективность использования эссенциальных фосфолипидов рассчитывалась по параметрам, характеризующим обмен углеводов и обмен холестерина – с долгосрочной, стратегической целью. Оценка тех же критериев и функционального состояния печени – определение возможности безопасного использования лекарственных препаратов, тактическая задача.

Снижение уровней общего холестерина, HbA1c и изменения липидного спектра позволяют рассчитывать на уменьшение рисков хронических макрососудистых осложнений сахарного диабета в виде цереброваскулярной болезни и ишемической болезни сердца при лечении ЭФЛ.

В целом, полученные данные соотносятся с литературно приводимыми результатами исследований [1,6]. Суммарный эффект позитивного воздействия эссенциальных фосфолипидов при НАЖБП, оценивается как превосходящий плацебо на 26,6%. Клинические итоги лечения представлены в таблице (Табл.2).

Таблица 2

 Эффективность использования эссенциальных фосфолипидов

Показатель	APOE 1, n=21 (%)		APOE 2, n=39 (%)
	A1c<8%	A1c>8%,	A1c<8%	A1c>8%,
Улучшение	5 (8,3)	10 (16,7)	10 (16,7)	9 (15,0)
Нет улучшения	3 (5,0)	3 (5,0)	14 (23,3)	6 (10,0)

Примечание:* - р<0,05 при сравнении больных по состоянию углеводного обмена и аллелям APOE (критерий z).

 

Проведён анализ стоимости случаев улучшения, с учётом исходных показателей углеводного обмена, носительства аллелей гена APOE и стоимости эффекта влияния на гликированный гемоглобин:

Cost = 12965,14

CER = 22879,66

CERAPOE 1 = 18151,2

CERAPOE 2 = 26612,66

CER (HbA1c>8%) = 19106,52 CER (HbA1c<8%) = 27658,97

CERHbA1c Δ 1% (HbA1c>8%) = 10522,43

CERHbA1c Δ 1% (HbA1c<8%) = 31914,19

Распределение средств с учётом их эффективного использования отражено в таблице (Табл.3).

Максимальная экономическая эффективность лечения получена у пациентов расположенных к нарушению липидного обмена по аллелям гена APOE, с исходно некомпенсированным углеводным обменом. Минимальная экономическая эффективность лечения – у не расположенных к атеросклерозу по аллелям APOE и имеющих удовлетворительные показатели гликированного гемоглобина.

По итогам лечения полученные данные индивидуализированы. Учитывалось количество случаев положительной динамики каждого из определяемых биохимических показателей. Применительно к пациенту должно было выполняться хотя бы одно из условий:

·       гликированный гемоглобин, каждый показатель липидограммы, показатели функционального состояния печени после лечения находились в целевом диапазоне или пределах референсных значений

·         положительная динамика была не меньше чем средняя в группе лечения

Такой подход оставил в группе использовавшей ЭФЛ минимальное количество больных, завершивших лечение (Табл.4).

 Таблица 4

Индивидуализация эффективности ЭФЛ

Показатель	Группа лечения, n=60 (%)	Группа сравнения, n=67 (%)	Итого, n=127 (%)
Улучшение, n (%)	3 (5,0)	0 (0)	3 (2,4)
Нет улучшения, n (%)	57 (95,0)	67 (100)	124 (97,6)
Стоимость лечения и обследования	777908,4	503729,45	1281637,85

Рассчитаны показатели:

группы лечения: CER = 259302,8 всего исследования: CER = 427212,61

 

Неалкогольная жировая болезнь печени является прямым показанием для использования эссенциальных фосфолипидов. Эффективность данной группы препаратов вариабельна. Она может зависеть от характера течения заболевания у конкретного пациента, сопутствующих заболеваний, генетических факторов. Предлагаются различные критерии оценки терапевтических вмешательств, в том числе расчёт интегрального коэффициента, учитывающего несколько показателей, как правило, ассоциированных с повышенным риском сердечно-сосудистой патологии [9]. На сегодняшний день к факторам, способствующим развитию сосудистых заболеваний относят артериальную гипертензию, избыточную массу тела, курение, высокие уровни глюкозы крови и холестерина, а оценка результатов лечения, носит практический характер и зависит от тактических задач: коррекции функции печени, дислипидемии, гликемии. При выборе в пользу медицинского вмешательства, для повышения экономической эффективности использования препаратов, в качестве критериев отбора целесообразен учёт наследственности, как не модифицируемого фактора прогноза болезни и ответа на лечение. Также важен правильный выбор и модифицируемых показателей, являющихся непосредственно терапевтической мишенью воздействия, поскольку стратегическим направлением является профилактика атеросклеротического поражения сосудов и снижение рисков сердечно-сосудистых заболеваний. Это необходимо понимать врачам различных специальностей, сталкивающихся по роду своей деятельности с НАЖБП, для построения перспективного и преемственного лечения, основанного на комплаентности больных и получаемых научных данных.

 

Список литературы

1.     Баво М., Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г. Клинико-экономический анализ ведения больных с хронической обструктивной болезнью легких. Фарматека. 2009. № 19. С. 64-68.

2.     Губергриц Н.Б., Фадеенко Г.Д., Лукашевич Г.М., Фоменко П.Г. Гепатопротекторы: от теории к практике. Донецк,ООО«Лебедь». 2012; 156 с.

3.     Звенигородская А., Самсонова Н.Г., Мельников Н.В., Черкашова Е.А. Гиполипидемическая терапия у больных неалкогольной жировой болезнью печени. Consilium Medicum. 2011;1: 22-28.

4.     Курочкина О.Н., Хохлов А.Л., Копылова Д.А., Богомолов А.Н. Медикаментозная терапия больных, перенесших инфаркт миокарда: врачебные назначения и приверженность пациентов. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2012. № 4 (44). С. 90-93.

5.     Лисенкова Л.А., Хохлов А.Л. Опыт  работы клинического фармаколога в Ярославле. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2004. № 11. С. 18.

6.     Лисенкова Л.А., Хохлов А.Л. Клинико-экономическое обоснование применения кордарона. Клиническая фармакология и терапия. 2005. Т. 14. № 4. С. 48-51.

7.     Матвеев А.В. Гепатопротекторы. Анализ международных исследований по препаратам группы лекарств для печени. - Симферополь -2013.-С.384.

8.     Митина Л.В., Хохлов А.Л. Оценка эффективности карбамазепина и вальпроевой кислоты при алкогольном постинтоксикационном синдроме по кинетики этанола и ацетальдегида и содержанию биогенных моноаминов. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1991. № 5. С. 60.10.

9.     Стародубов В.И., Каграманян И.Н., Хохлов А.Л., Лошаков Л.А., Борисенко О.В., Коробов Н.В., Яворский А.Н. Оценка медицинских технологий. Международный опыт. Под редакцией академика РАМН В.И. Стародубова и кандидата экономических наук И.Н. Каграманяна. Москва, 2012.

10. Хохлов А.Л., Лейнова Е.В. Изменения сердечно – сосудистых осложнений при тиреотоксикозе у пожилых пациентов на фоне медикаментозной терапии. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2008. № 1. С. 169.

11. Хохлов А.Л., Лисенкова Л.А. Фармакоэпидемиологическое исследование антигипертензивной терапии в пожилом возрасте. Клиническая геронтология. 2003. № 7. С. 31.

12. Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г. Фармакоэпидемиологическое исследование лечения и профилактики гипертонических кризов на догоспитальном этапе. Качественная клиническая практика. 2006. № 1. С. 46.

13. Хохлов А.Л., Яворский А.Н., Игнатьев В.С., Синицина О.А., Степанов И.О., Воронина Е.А., Мельникова Ю.Е. Культура безопасной лекарственной терапии. Ярославль, 2011.

14. Хохлов А.Л., Жилина А.Н., Буйдина Т.А. Взаимосвязь показателей качества жизни и особенностей психологического статуса с клиническими проявлениями метаболического синдрома. Качественная клиническая практика. 2006. № 2. С. 19-23.

15. Шуникова М.И., Хохлов А.Л., Соснин А.Ю. Сравнительная оценка органопротективных свойств фозиноприла, амлодипина и метопролола у больных артериальной гипертонией.. Consilium Medicum. 2008. Т. 10. № 11. С. 30-35.

16. Caserta C.A., Pendino G.M. , Amante A., Vacalebre C., Fiorillo M.T. , Surace P., et al. Cardiovascular risk factors, nonalcoholic fatty liver disease, and carotid artery intima-media thickness in an adolescent population in southern Italy. Am J Epidemiol 2010; 171:1195-1202.

17. Cohen J.C., Horton J.D., Hobbs H.H. Human fatty liver disease: old questions and new insights. Science. 2011;332(6037):1519–1523.

18. Levy R., Pillai L., Burnett B., Khokhlov A., Kopenkin S., Bart B., Ermolova T., Mazurov V., Kantemirova R., Bell M., Caldron P. EFFICACY AND SAFETY OF FLAVOCOXID COMPARED WITH NAPROXEN IN SUBJECTS WITH OSTEOARTHRITIS OF THE KNEE - A SUBSET ANALYSIS. Advances in Therapy. 2010. Т. 27. № 12. С. 953.

19. Musso G., Gambino R., Cassader M. Emerging molecular targets for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Annual Review of Medicine. 2010; 61: 375–392.

20. Nauck M.A. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus: properties, functions and clinical implications. Am.J. Med. 2011; 124 (1): 3-18.

21. Pino A.D., Scicali R., Calanna S., et. al. Cardiovascular risk profile in subjects with prediabetes and new-onset type 2 diabetes identified by HbA1c according to American Diabetes Association Criteria. Diabetes Care.- 2014; 37(5): 1447-1453.

22. Sanyal A.J., Brunt E.M., Kleiner D.E. etal. Endpoints and clinical trial design for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2011; 54(1), 344–353.

23. Sookoian S., Castano G.O., Burgueno A.L., Gianotti T.F., Rosselli M.S., Pirola C.J. A nonsynonymous gene variant in the adiponutrin gene is associated with nonalcoholic fatty liver disease severity. J Lipid Res. 2009;50(10): 2111–2116.