БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ МОКСОНИДИНА: РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуальность исследования. Развитие артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), ишемической болезни сердца (ИБС), возникновение и прогрессирование атеросклероза, связаны с состоянием нарушенного гомеостаза [4, 15]. Повышенная активность симпатической системы, отмечаемая у трети пациентов с АГ, вызывает нарушения сердечного ритма, гипертрофию  миокарда левого желудочка, поражение почек, инсулинрезистентность тканей [6, 10].

Для большинства больных с АГ первоочередной подход к лечению выражается в назначении комбинированной терапии [1, 7, 14]. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2007 г . комбинированная терапия показана пациентам с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, больным сахарным диабетом и метаболическим синдромом (МС).

МС распространен достаточно широко, встречается у 10-15% населения в возрасте от 35 до 70 лет, в некоторых регионах значительно больше [3, 9]. У пациентов с МС эффективность монотерапии очень низка, поэтому в данной группе рекомендовано назначение комбинированной терапии с первых дней. К преимуществам комбинированной терапии в основном относятся взаимное усиление антигипертензивных эффектов и снижение частоты возникновения нежелательных явлений [3].

К основным и наиболее часто назначаемым антигипертензивным препаратам относят ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы и др.

Однако, для некоторых центральных симпатолитиков, обладающих уникальным влиянием на факторы риска и метаболизм, наступила новая эра применения [17].

Один из представителей данной группы - моксонидин является самым часто используемым из гипотензивных препаратов центрального механизма действия. Это обусловлено не только его выраженным эффектом на АД, но и дополнительными метаболическими свойствами [5, 8, 12, 13].

В связи с высокой стоимостью антигипертензивных препаратов, в частности, центральных симпатолитиков, высокой распространенностью АГ и невозможностью значительной части пациентов обеспечить себе приобретение дорогостоящих препаратов разработка дженериков моксонидина является одной из важных задач повышения доступности лечения [2].

Материалы и методы.

Все исследование проводилось в строгом соответствии со стандартными операционными процедурами, утвержденными в клиническом центре. Здоровые добровольцы принимали 1 таблетку натощак. В качестве препарата сравнения использовался зарегистрированный в России оригинальный препарат Физиотенз® («Солвей Фармасьютикалз ГмбХ», Германия) в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0.4 мг

В исследовании приняли участие 18 добровольцев мужского и женского пола. Выбор количество добровольцев основывался на расчетах внутрисубъектной вариабельности [12, 15].

Скрининг добровольцев проводился в строгом соответствии с протоколом исследования за неделю до рандомизации.

Забор крови проводился до приема препарата и через 0,25; 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0; 6,0; 8,0; 12,0 и 24,0 часа после приема препаратов.

Прием препарата осуществлялся дважды за время исследования, с интервалом в 7 дней, в дозе 0,4 мг, по открытой перекрестной схеме. Использовались кубитальные гепаризированные катетеры и гепаризированные пробирки. Плазма после центрифугирования замораживалась в пластиковых криопробирках (температура ниже - 340С).

Определялись и рассчитывались стандартные фармакокинетические параметры (Cmax, TCmax, AUCt , AUC∞, AUCt /AUC∞, Cmax/AUC, kel, Т1/2, MRT).

Результаты и обсуждение.

Получены следующие результаты фармакокинетики. Были вычислены средние значения AUC0-t для тестируемого и референтного препаратов: (M ± SD) - 8,102 ± 2,508 нг∙ч/мл (диапазон от 4,570 до 11,667) и 8,049 ± 2,579 нг∙ч/мл (диапазон от 2,809 до 12,822) соответственно.

Определены средние значения максимальных концентраций моксонидина (Cmax): для тестируемого препарата (M ± SD) - 1,751 ± 0,432 нг/мл (диапазон от 1,065 до 2,600), для референтного - 1,651 ± 0,531 нг/мл (диапазон от 0,929 до 2,780).

Вычислена скорость всасывания из желудочно-кишечного тракта (Cmax/AUC0-t): для тестируемого препарата (M ± SD) - 0,226 ± 0,059 ч-1, диапазон от 0,169 до 0,419; для референтного препарата - 0,214 ± 0,059 ч- 1, диапазон от 0,142 до 0,348.

При сравнении периодов полувыведения (4,803 ± 2,053 и 5,766 ± 3,091 ч для тестируемого и референтного препаратов соответственно) статистических различий не отмечено (p > 0,05).

Приведены следующие фармакокинетические кривые тестируемого и референтного препаратов (Рисунок 1)

Нежелательных явлений зарегистрировано не было.

Выводы. Следует отметить, что комплексный анализ различных фармакокинетических параметров не выявил достоверных отличий у сравниваемых лекарственных препаратов. Оба препарата имеют хороший профиль безопасности. Доверительные интервалы для отношений средних значений оцениваемых показателей тестируемого и референтного препаратов полностью соответствуют допустимым пределам. Можно заключить, что препараты Моксонидин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,4 мг (ФГУП НПЦ «Фармзащита» ФМБА России, Россия) и Физиотенз®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,4 мг («Солвей Фармасьютикалз ГмбХ», Германия) являются биоэквивалентными.

Список литературы

1.     Лилеева Е.Г., Хохлов А.Л. Фармакоэпидемиологическое исследование лечения и профилактики гипертонических кризов на догоспитальном этапе. Качественная клиническая практика. 2006. № 1. С. 46.

2.     Стародубов В.И., Каграманян И.Н., Хохлов А.Л., Лошаков Л.А., Борисенко О.В., Коробов Н.В., Яворский А.Н. Оценка медицинских технологий. Международный опыт. Под редакцией академика РАМН В.И. Стародубова и кандидата экономических наук И.Н. Каграманяна. Москва, 2012.

3.     Хохлов А.Л., Жилина А.Н., Буйдина Т.А. Взаимосвязь показателей  качества жизни и  особенностей психологического статуса с клиническими проявлениями метаболического синдрома. Качественная клиническая практика. 2006. № 2. С. 19-23.

4.     Хохлов А.Л., Лисенкова Л.А. Фармакоэпидемиологическое исследование антигипертензивной терапии в пожилом возрасте. Клиническая геронтология. 2003. № 7. С. 31.

5.     Хохлов А.Л., Яворский А.Н., Игнатьев В.С., Синицина О.А., Степанов И.О., Воронина Е.А., Мельникова Ю.Е. Культура безопасности лекарственной терапии. Ярославль, 2011.

6.     Шуникова М.И., Хохлов А.Л., Соснин А.Ю. Обратимость ремоделирования сердца и сосудов у пожилых пациентов на фоне гипотензивной терапии. Клиническая геронтология. 2008. Т. 14. № 3. С. 17-21.

7.     Шуникова М.И., Хохлов А.Л., Соснин А.Ю. Сравнительная оценка органопротективных свойств фозиноприла, амлодипина и метопролола у больных артериальной гипертонией. Consilium Medicum. 2008. Т. 10. № 11. С. 30-35.

8.     Haenni A, Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. J Hypertens Suppl 1999; 17 Suppl. 3: S29-35.

9.     Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L., et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 353 (1999) 611-6.

10. Hauschke D., Steinijans V. W., Diletti E. A. Distribution-free Procedure for the Statistical Analysis of Bioequivalence Studies. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1990, Vol. 28, pp.72- 78.

11. http://www.emea.europa.eu/,            Doc.Ref:       EMEA/597029/2008.          Электронный        ресурс      (дата      обращения: 25.01.2016).

12. Jacob S, Klimm HJ, Rett K, et al. Effects of moxonidine vs. metoprolol on blood pressure and metabolic control in hypertensive subjects with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004 Jun; 112 (6): 315-22.

13. Kaaja R, Manhem K,   Tuomilehto  J. Treatment of postmenopausal hypertension   with moxonidine, a selective imidazoline receptor agonist. Int J Clin Pract 2004 Mar; Suppl. 139: 26-32.

14. Lund R. E. Tables for an Approximate Test for Outliers in Linear Models. Technometrics. 1975, Vol. 17, pp 473- 476.

15. M. Moser, Results of the ALLHAT trial: is the debate about initial antihypertensive drug therapy over? J Clin Hypertens (Greenwich) 5 (2003) 5-8.