Новости
05.11.2019
Подготовлен к печати сборник по итогам международной научно-практической конференции г. Красноярск.
16.10.2019
Подготовлен к печати сборник по итогам международной научно-практической конференции г. Волгоград.
15.10.2019
Подготовлен к печати сборник по итогам международной научно-практической конференции г. Волгоград.
Оплата онлайн
При оплате онлайн будет
удержана комиссия 3,5-5,5%








Способ оплаты:

С банковской карты (3,5%)
Сбербанк онлайн (3,5%)
Со счета в Яндекс.Деньгах (5,5%)
Наличными через терминал (3,5%)

ДИНАМИКА НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА ПАЦИЕНТОВ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ ПОСЛЕ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Авторы:
Город:
Минск
ВУЗ:
Дата:
07 апреля 2014г.

Введение

Основной мишенью терапевтических опций при рассеянном склерозе (РС) является воздействие на иммунную систему как по неспецифическому пути (системная иммуносупрессия при использовании цитотоксических препаратов), так и при помощи иммуномодуляции с целью подавления воспалительного процесса, который приводит к демиелинизации.

В течение последних десятилетий в лечении РС, наметились существенные изменения, связанные с использованием лекарственных средств, меняющим течение заболевания, делающим его более благоприятным, позволяющих достичь длительной стабилизации неврологического статуса. Эти технологии определяются как технологии модифицирующие клиническое течение рассеянного склероза (ТМКТРС). К ним относятся интерфероны и глатирамера ацетат [1, 2, 8, 10]. Однако последние являются дорогими медикаментозными средствами. Кроме того, довольно значительная часть пациентов остается резистентной к проводимой терапии. Применение других ТМКТРС, в частности рекомбинантных гуманизированных моноклональных синтетических антител - натализумаб, алемтузумаб и др. - также требует значительных финансовых затрат и они достаточно часто вызывают серьезные побочные эффекты.

Целесообразной представляется разработка технологии лечения РС, которая позволила бы осуществить функциональную переустановку иммунной системы больных без существенного влияния на сердечно- сосудистую систему, желудочно-кишечный тракт и др. С этой целью может быть использована аутологичная трансплантация мезенхимальных стволовых клеток (АуТМСК) [9, 11].

Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) обладают доказанным иммуномодулирующим действием как in vitro, так и in vivo. Установлено в частности, что МСК супрессируют in vitro функцию зрелых Т-клеток после их активации неспецифическими митогенами, ингибируют функцию В-клеток, а также естественных киллеров [4, 5, 7].

МСК, как было показано в экспериментальных исследованиях, стимулируют олигодендрогенез, пролиферацию, миграцию и дифференцировку эндогенных невральных стволовых клеток, повышают выживаемость нервных клеток, активизируют нейритогенез, защищают нейроны от оксидативного стресса посредством секреции нейротрофинов, таких как нейротрофический фактор головного мозга и фактор роста нервов [3, 6]. Таким образом, АуТМСК позволит улучшить результаты лечения пациентов с РС.

Материал и методы исследования

Дизайн исследования – одноцентровое, проспективное, когортное, несравнительное, лонгитюдное исследование. В исследование за период 2011-2013гг. рекрутировано 17 пациентов с РС.

Критериями включения являлись:

1.      Верифицированные на основании критериев McDonald et al рецидивно-ремиттирующая и прогредиентно-рецидивирующая клинические формы РС при балльной оценке по EDSS от 1 до 6,5.

2.      Прогрессирование заболевания (ухудшение неврологического статуса за последний год > 1 баллов по шкале EDSS (если исходный уровень EDSS составлял < 5,0 баллов) либо на 0,5 балла (если исходный уровень EDSS составлял > 5,5 баллов.

3.      Отсутствие эффекта от ТМКТРС и отсутствие эффекта/ухудшение патоморфологических показателей по данным нейровизуализации в течение 6 месяцев до забора биологического материала.

Критериями исключения являлись сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации.

Нейровизуализационное исследование у пациентов, которым проводилась  АуТМСК осуществлялось методом магнитно-резонансной томографии головного мозга (Philips Intera, Голландия), индукция магнитного поля - 1 Тс.

Клинико-демографическая характеристика пациентов с РС, включенных в исследование представлена в таблице.

Клинико-демографическая характеристика пациентов с РС, включенных в исследование (n=17)

Таблица 1

 

Оцениваемый параметр

Значение

Количество пациентов

17

Пол, ж/м

10/7

Возраст, лет

34+6,59*

Клиническая форма РС (n/%):

Рецидивно-ремиттирующая клиническая форма РС Прогредиентно-ремиттирующая клиническая форма РС

14/76,5%

3/23,5%

Длительность заболевания, лет

6+3,73*

EDSS за 1 год до АуТМСК, баллы

2,0 [0,5;5,0]**

EDSS на этапе скрининга, баллы

2,5 [1,5;5,0]**

Количество обострений за год до АуТМСК

1 [0;2]**

Количество активных очагов на МРТ за год до АуТМСК

0 [0;5]**

Количество пассажей МСК костного мозга

2 [2;4]**

Количество трансплантированных МСК, млн кл/кг

0,88+0,4*

Продолжительность периода наблюдения, месяцы

16+6,27*

* – m+; ** – Me (межквартильный интервал)

 Средний возраст пациентов составил 34+6,59 года. У 14 больных отмечалась рецидивно-ремиттирующая клиническая форма РС, у 3 – прогредиентно-ремиттирующая клиническая форма РС. Продолжительность заболевания составила 6+3,73 лет.

15 пациентов получали глюкокортикостероидную терапию при обострениях, 5 из них проводился плазмаферез. Больным РС, включенным в исследование, лечение с использованием ТМКТРС не осуществлялось ни до ни после трансплантации.

Эксфузию костного мозга с целью получения МСК выполняли по  общепринятой методике. Объем забираемой костномозговой взвеси составлял 30-100 мл. После выделения, культивирования и иммунофенотипирования МСК производили их трансфузию пациентам с РС.

Побочных действий и осложнений после проведения трансплантации стволовых клеток у больных РС не отмечалось.

Результаты и обсуждение

Оценка выраженности инвалидизации больных РС прошедших АуТМСК осуществлялась с помощью шкалы EDSS через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после выполнения трансплантации. После проведения АуТМСК в течение первых 3 месяцев выявлено статистически незначимое нарастание неврологического дефицита с 2,5 до 2,75 баллов по шкале EDSS с последующим улучшением в течение 9 месяцев до 2 баллов. Медиана балла EDSS через 12 мес. после АуТМСК составила 2,25 балла. Продолжительность мониторирования составляла от 6 до 27 месяцев.

Таким образом, по данным оценки выраженности инвалидизации с помощью шкалы EDSS у пациентов, прошедших АуТМСК за период наблюдения отмечалась стабилизация неврологического статуса (рисунок).

Оценка состояния функциональных систем по шкале EDSS показала, что после проведения трансплантации у пациентов отмечалось улучшение двигательной функции и чувствительности. Так до АуТМСК у больных РС состояние двигательной системы по шкале EDSS оценивалась на 2,0+0,86 балла, через 12 мес. после АуТМСК – на 1,0+0,97 балл; чувствительность до АуТМСК - 2,0+0,7 балла, через 12 мес. – 1,0+0,71 балла.


 

Рис.1.Динамика выраженности инвалидизации по шкале EDSS у пациентов с РС после АуТМСК

 Проведен анализ динамики обострений у пациентов с РС до и после АуТМСК. За 1 год до трансплантации количество обострений у пациентов, включенных в исследование, составило 15 (у 14 больных РС), т.е. 1+0,44. После АуТМСК наблюдалось только 1 обострение у пациента через 12 месяцев после трансплантации с последующим полным восстановлением исходного состояния неврологического статуса в период дальнейшего наблюдения.

Выводы

1.      Оценка неврологического статуса пациентов с РС, которым была проведена АуТМСК показала уменьшение выраженности инвалидизации по шкале EDSS на 0,5 балла за период наблюдения, что свидетельствует о положительной динамике в результате применения предложенной методики.

2.      Изучение состояния функциональных систем по шкале EDSS выявило улучшение двигательной функции и чувствительности у больных РС, прошедших АуТМСК.

3.      Анализ динамики обострений у пациентов, которым была выполнена трансплантация, свидетельствует о сокращении частоты экзацербаций после АуТМСК.

Таким образом, использование АуТМСК позволило добиться стабилизации неврологического статуса у пациентов с РС.

Список литературы

1.      Boissy, A. Current treatment options in multiple sclerosis/ A. Boissy, R.J. Fox // Current Treatment Options in Neurology. – 2007. - № 9. – P. 176-186.

2.      Boster, A. Intense immunosuppression in patients with rapidly worsening multiple sclerosis: treatment guidelines for the clinician / A. Boster, G. Edan, E. Frohman, A. Javed, O. Stuve, A. Tselis, H. Weiner, Weinstock-Guttman, O. Khan // Lancet Neurology. – 2008. - № 7. – P. 173-183.

3.      Crigler, L. Human mesenchymal stem cell subpopulations express a variety of neuro-regulatory molecules and promote neuronal cell survival and neuritogenesis // L. Crigler, R.C. Robey, A. Asawachaicharn // Experimental Neurology. – 2006. - № 198. – P. 54–64.

4.      Di Nicola, M. Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli / M. di Nicola, C. Carlo-Stella, M. Magni // Blood. – 2002. - № 99. – P. 3838- 3843.

5.      Krampera, M. Bone marrow mesenchymal stem cells inhibit the response of naïve and memory antigen-specific T cells to their cognate peptide / M. Krampera, S. Glennie, J. Dyson // Blood. – 2003. - № 101. – P. 3722-3729.

6.      Lanza, C. Neuroprotective mesenchymal stem cells are endowed with a potent antioxidant effect in vivo / C. Lanza, S. Morando, A. Voci // Journal of Neurochemistry. – 2009. - № 110. - P. 1674–1684.

7.      Meisel, R. Human bone marrow stromal cells inhibit allogeneic T-cell responses by indoleamine 2,3- dioxygenase mediated tryptophan degradation / R. Meisel, A. Zibert, M. Laryea, U. Gobel // Blood. – 2004. - № 103. – P. 4619-4621.

8.      O’Connor, P. Key issues in the diagnosis and treatment of multiple sclerosis: an overview / P. O’Connor //Neurology. 2002. - № 59. - S1-33.

9.      Payne, N. The promise of stem cell and regenerative therapies for multiple sclerosis / N. Payne, C. Siatskas, C.C.A. Bernard // Journal of Autoimmunity. – 2008. - № 31. – P. 288–294.

10.   Polman, C.H. A randomized placebo-controlled trial for of natalizumab for relapsing multiple sclerosis / C.H. Polman, P.W. O’Connor, E. Havrdova // New English Journal of Medicine. 2006. - № 354. – P. 899-910.

11.Uccelli, A. Stem cell transplantation in multiple sclerosis / A. Uccelli, G. Mancardi // Current Opinion in Neurology. – 2010. - № 23. – P. 218–225.