АКТИВНОСТЬ ГЛУТАТИОНРЕДУКТАЗЫ В ТРОМБОЦИТАХ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

Шизофрения — тяжелое психическое расстройство, характеризующееся нарушением мышления, снижением когнитивного функционирования, отклонениями в поведении, расстройствами в аффективной сфере. Шизофрения — мультифакторное заболевание: предполагается, что триггером его развития может послужить неблагоприятное воздействие среды на фоне сочетания генетических факторов предрасположенности, причем, по мнению некоторых авторов, митохондриальная патология и окислительный стресс являются ключевыми звеньями в патогенезе этого заболевания [12, 16]. Патология митохондрий и окислительный стресс тесно связаны между собой, поскольку одним из основных источников образования активных форм кислорода (АФК) служит митохондриальная дыхательная цепь переноса электронов. Из-за сброса электронов из этой цепи на кислород происходит образование АФК, обладающих высокой цитотоксичностью. Мишени их окислительной атаки — важнейшие элементы клеток (липиды, мембранные белки, включая ферменты, ДНК). В процессе адаптации к деструктивному действию АФК сформировалась защитная антиоксидантная система, включающая антиоксиданты и ферменты с антиоксидантной активностью. Если образование АФК превышает антиоксидантную способность этой системы, развивается окислительный стресс, в ходе которого АФК повреждают перечисленные выше мишени. Одним из важнейших антиоксидантов является восстановленный глутатион, а в систему ферментативной антиоксидантной защиты наряду с другими ферментами входят глутатионпероксидаза и глутатионредуктаза (ГР) [4, 9].
В многочисленных исследованиях отмечено, что при шизофрении повышается уровень АФК, интенсифицируется перекисное окисление липидов, и наблюдаются нарушения антиоксидантной системы. Дефицит глутатиона и его метаболита гамма-глутамилглутамина обнаружен в спинномозговой жидкости и префронтальной коре больных шизофренией [7, 10], при этом добавление к антипсихотической терапии больных N-ацетил-цистеина, предшественника глутатиона, оказывает положительный эффект [5].
Ферментам антиоксидантной системы при шизофрении посвящено много работ, при этом основное внимание уделено супероксиддисмутазе, каталазе и глутатионпероксидазе. Они изучались в аутопсийной ткани мозга, плазме крови, эритроцитах и тромбоцитах [4, 6, 9, 14, 15]. Меньшее внимание уделяется ГР, основной функцией которой является восстановление окисленного глутатиона:
GS-SG + NADPH + Н+ → 2 GSH + NADP+, где GS-SG- окисленная, а GSH – восстановленная формы глутатиона.
Снижение активности ГР приводит к понижению уровня восстановленного глутатиона и дефициту антиоксидантной системы.
В настоящей работе проведена сравнительная оценка активности ГР в тромбоцитах венозной периферической крови у больных шизофренией и у лиц контрольной группы.
Материалы и методы.
В исследование включены больные шизофренией (n=68) в состоянии обострения психотической симптоматики с суммарной оценкой по PANSS не менее 60 баллов, до начала курса антипсихотической терапии. Контрольную группу составили лица без психической патологии (n=30). Все обследованные — мужчины в возрасте 18-50 лет. Основания для исключения из исследования — наличие органических заболеваний центральной нервной системы, острых и хронических соматических заболеваний. Средний возраст в группе больных составил 28,5±7,4 лет (медиана по группе 27,5 лет), а в контрольной группе — 38,9±11,3 лет (медиана 38,5 лет).
Тромбоциты крови были получены, как описано ранее [1], белки экстрагированы 10%-ным додецилмальтозидом, осадок удален центрифугированием.
Активность ГР определялась по методу Dolphin [8], согласно которому реакция восстановления окисленного глутатиона регистрировалась спектрофотометрически по убыли НАДФ-Н; для расчета удельной ферментативной активности определялась концентрация белка по методу Лоури.
При обработке данных использовались методы непараметрической статистики: U-тест Манна-Уитни, метод ранговых корреляций Спирмена, различия считались достоверными при p<0,05.
Результаты и обсуждение.
Поиск периферических биохимических маркеров, связанных с изменениями антиоксидантной системы, обнаруженными в центральной нервной системе при шизофрении, важен для прогноза течения и эффективности терапии этого заболевания.
Тромбоциты могут служить удовлетворительной биохимической моделью, отражающей некоторые процессы, происходящие в нервной ткани [3, 11, 13]. В тромбоцитах обнаружены переносчики митохондриальной дыхательной цепи [1], ферменты антиоксидантной системы, в том числе глутатионпероксидаза и ГР [6].
Поскольку неизвестно, зависит ли активность тромбоцитарной ГР от пола и возраста обследуемых лиц, в настоящее исследование включены только мужчины и проведена проверка зависимости активности ГР от возраста. Установлено, что в исследуемых группах — контрольной и больных — такой зависимости нет (R=-0,186, р=0,322 и R=0,048, р=0,702, соответственно), что дало возможность сравнивать эти группы по активности ГР.
Оказалось, что активность ГР у обследованных больных шизофренией достоверно снижена по сравнению с лицами контрольной группы (U-тест Манна-Уитни, р=0,044). Полученные результаты представлены в Табл.1.

                                                                                                                             Таблица 1
Активности ГР в тромбоцитах у больных шизофренией и лиц контрольной группы.

Эти данные согласуются с результатами других исследователей, обнаруживших снижение активности эритроцитарной ГР при шизофрении [2].
Таким образом, одной из причин снижения восстановленного глутатиона в организме больных шизофренией может быть снижение активности ГР.
Представляет интерес дальнейшее исследование активности тромбоцитарной ГР у больных шизофренией не только при обострения психоза, но и в ходе антипсихотического лечения, при выходе больных в состояние ремиссии, а также предстоит ответить на вопрос о том, связан ли уровень активности ГР с клиническим состоянием больных.

Список литературы

1. Бурбаева Г.Ш., Бокша И.С., Каледа В.Г. и др. Белок, подобный глутаминсинтетазе, глутаматдегидрогеназа и цитохром с-оксидаза в тромбоцитах больных при первом психотическом приступе в связи с лечением. //Ж.неврол.психиатрии им. С.С. Корсакова.-2011.-№ 111. – Том 9.- С. 61-66.
2. Озорнина Н.В., Озорнин А.С., Говорин Н.В. и Терешков П.П. Изменения показателей перекисного окисления липидов и антирадикальной защиты у больных с первым психотическим эпизодом шизофрении при терапии типичными и атипичными нейролептиками. // Забайкальский медицинский вестник. – 2011. – №1. – С. 10-16.
3. Camacho A., Dimsdale J.E. Platelets and Psychiatry: lessons learned from old and new studies // Psychosom Med. – 2000. – N62. – P. 326-336.
4. Ciobica A., Padurariu M., Dobrin I. et al. Oxidative stress in schizophrenia– focusing of the main markers//Psychiatria Danubina. - 2011.– 3( 23) – P.237-245.
5. Dean O., Giorlando F., Berk M. N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic evidence fnd potential mechanisms of action // Psychiatry Neurosci. – 2011. – N36. – P.78-86.
6. Dietrich-Muszalska A., Kwiatkowska A. Generation of superoxide anion radicals and platelet glutathione peroxidase activity in patients with schizophrenia. // Neuropsychiatr Dis Treat. - 2014.- N10.- P. 703-709
7. Do K.Q. Trabesinger A.H., Kristen-Kruger M. et al. Schizophrenia: glutathione deficit in cerebrospinal fluid and prefrontal cortex in vivo // Eur J Neurosci. – 2000. – N12. – P. 3721-3728.
8. Dolphin D., Poulson R., and Avramovic O. Glutathione: Chemical, Biochemical, and Metabolic Aspects. // New York: Wiley and Sons, 1989.
9. Fendric C., Mechri A., Khiari G. et al. Oxidative stress involvement in schizophrenia pathophysiology: a review // Encephale. – 2006. – N 32 (2 Pt 1). – P. 244-252.
10. Gawryluk J.W., Wang J.F., Andreazza A.C. et al. Decreased level of glutathione, the major brain antioxidant, in postmortem prefrontal cortex from patients with psychiatry disorders // Int J Neuropsychopharmacol. – 2011. – N14 (1). - P. 123-130.
11. Humpel C. Platelets: A possible glance into brain biological progress in schizophrenia // World J Psychiatry. – 2012. – N 2. – Vol. 6. – P. 124-133.
12. Pandya C.D., Howell K.R. and Pillai A. Antioxidants as potential therapeutics for neuropsychiatric disorders // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. – 2013. – N 46. – P. 214-223.
13. Plein H., Berk M. The platelets as a peripheral marker in psychiatric illness // Hum Psychopharmacol. – 2001. – N 16. – P. 229-236.
14. Raffa M., Atig F., Mhalla A. et al Decrease glutathione level and impaired antioxidant enzyme activities in drug- native first-episode schizophrenic patients // BMC Psychiatry. – 2011. – N 11. – P. 124.
15. Reddy R.D., Yao J.K. Oxidative stress in schizophrenia: pathogenetic and therapeutic implication //Antioxid Redox Signal.– 2011. –N 5. – P. 1999-2002.
16. Yao J.K., Reddy R.D. and Kammen D.P. Oxidative damage and schizophrenia: an overview of the evidence and its therapeutic implications // CNS Drugs. – 2011. –N 15. – P. 287-310.